一、发生了什么事？
作为这个周末最火的新闻，07.05号EMA发布公告，华海药业供应的缬沙坦原料未知杂质中发现极微量的基因毒性杂质亚硝基二甲胺(以下称NDMA)，并据此在成员国召回使用华海药业供应缬沙坦原料生产的药品。华海药业随即在07.07发布公告披露相关信息。
二、有什么直接影响？
根据华海药业公告，在发现该情况后公司立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应，并向客户和相关监管机构进行了主动告知（注意是主动告知，与EMA公告的“The review was triggered after the company detected an impurity...”相符），这是已发生的影响。对于按照原工艺生产的缬沙坦原料药尚未被客户用于其制剂产品的，如有不符合各监管机构新制定的行业标准的，公司可能面临客户要求退换货的风险。对于按照原工艺生产的缬沙坦原料药且已经被客户用于其制剂产品的，如有不符合各监管机构新制定的行业标准的，公司可能面临因客户对产品进行召回而引致的附带责任风险，这是潜在的影响，消息一出华海股价连续下跌。
三、事件的真相到底是什么样的？（注意：以下内容结合了个人推测。）
1.既然是华海药业自己在研究中发现的NDMA，华海为什么要研究？
按照公告所说：“公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为NDMA。”看起来像是华海给自己挖了个坑，但问题在于根据EMA 关于基因毒性杂质限度指南的问答，并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估（If a manufacturing procedure for API remains essentially unchanged a re-evaluation with respect to the presence of potentially genotoxic impurities is generally not needed. ）。要知道在未知杂质中成功发现并检定一种极微量的杂质是非常困难的，困难到不是非常刻意的去寻找根本就发现不了，这说明华海对NDMA的研究检定可能是主动、刻意进行的。
2.极微量NDMA在缬沙坦中的存在是个例还是普遍存在的？
华海药业公告中说明：“经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质,含量极微,且就业内采用的相同生产工艺而言,具有共性”。作为上市企业信批公告是非常严肃的，说是“共性”问题就一定要有相应的依据支持。况且缬沙坦作为大宗原料药，各企业技术细节或有不同，总体的工艺路线应该是基本一致的，如此一来即便想证明自己没有也不容易呢。
3.发现缬沙坦NDMA问题后华海做了什么？
我们还是根据华海药业信披公告内容分析，在发现问题后华海药业做了三件事情。第一对现有生产工艺进行优化,新工艺能够避免在生产过程中产生杂质NDMA。由于不涉及注册重大变更,公司预计将在短时间内采用新工艺恢复生产以保障市场的正常供应（注意短时间内恢复供应）。第二对其他沙坦类产品进行了评估,因生产工艺不同,确认其他沙坦类产品中不存在该NDMA杂质。要知道这两件事可都不是短时间内可以完成的，说明华海在NDMA问题上是有充分准备的，这种从容也侧面印证了华海对缬沙坦NDMA杂质的检定是主动、刻意进行的推断。最奇怪的是第三件事，华海药业正积极与包括FDA在内的各国监管机构进行主动沟通,希望尽快能够制定出原料药中关于NDMA杂质可接受控制限度的行业标准。既然华海药业已经确定新工艺能够避免在生产过程中产生杂质NDMA，那直接改工艺不就好了吗，为什么一定要把NDMA定入标准呢？这再次印证了华海药业推动缬沙坦NDMA事件的推断。试想，由于没办法制定一个准确的定量标准，大概率会将TTC(毒理学关注阈值threshold of toxicological concern)≤1.5微克/天作为标准，此时有能力研究、检定缬沙坦原料中NDMA杂质的企业还剩下多少，有能力将限度控制在TTC以下的又剩下多少？
四、缬沙坦事件发生后EMA做了什么？
EMA的行动我们同样根据其公告（EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity）来分析，第一在成员国召回使用华海药业缬沙坦原料生产的药品。第二，调查上述药品中NDMA杂质的水平并评估对患者的影响，以及在该公司后续批次产品中降低或消除NDMA杂质的措施（注意还是华海药业...from future batches produced by the company）。第三，告知患者相应的信息，大意是：药品中发现了一个预期外的杂质，只有一部分受影响并且召回了，药别停（也可能会换药），有疑问问医生，有消息我再告诉你。其实从告知患者的信息来看，EMA表现的有点轻描淡写，并没有把缬沙坦事件作为一个严重事件来对待。
五、EMA为什么只要求召回使用华海药业缬沙坦原料生产的药品？
第一缬沙坦NDMA杂质事件是华海药业自己发现的，EMA只是被“告知”了，因此只有华海一家能确定存在问题。虽然华海药业说这是“共性问题”，但其他的企业由于研究、鉴别、检定工作的技术复杂度，目前还没有直接的证据，只能说后续会评估其他缬沙坦药品是否受影响（the review will also consider whether other valsartan medicines may be affected.指使用非华海药业原料的缬沙坦药品）。第二避免市场短缺风险，缬沙坦NDMA杂质事件发生后，EMA刻意对华海药业的缬沙坦与其他企业的缬沙坦进行了切割，使市场不至于立刻断供，这也印证了EMA并没有把缬沙坦事件作为一个严重事件来对待的推断。华海药业说NDMA杂质是缬沙坦工艺固有杂质，EMA就偏偏写这是非预期的并且可能与工艺变更有关（The presence of NDMA was unexpected and is thought to be related to changes in the way the active substance was manufactured.注意强调变更）。
六、缬沙坦原研企业诺华做了什么？
华海药业缬沙坦事件发生后，尽管EMA明确表示只召回由华海药业供应缬沙坦原料的药品（...recalling medicines containing valsartan supplied by Zhejiang Huahai.）但诺华却跟着召回了（Novartis, the company that originally developed the drug, said Sandoz valsartan and valsartan/HCT film-coated tablets are being recalled since they “do not meet our high quality standards.”山德士是诺华子公司）。这里有两种情况，第一华海药业作为诺华的供应商导致诺华被包括在了召回清单中，通常作为原研企业，出于保密和竞争等需求其API通常自产或授权特定企业生产，原料由华海供应的可能性较低。第二，诺华药业在缬沙坦NDMA事件中发现了危机，在EMA不要求的情况下主动发起了召回。那什么样的危机会使诺华甘冒损失主动进行召回呢？我们假设缬沙坦事件是华海药业基于企业战略顺水推舟引导的，当NDMA被成功定入缬沙坦质量标准，没有能力研究、检定的供应商首先退出，市场重新洗牌，在不能把市场蛋糕做大的情况下，先把分蛋糕的人变少有何不可。接下来一段时期内剩余的缬沙坦供应商都存在NDMA杂质，华海药业却规避掉了（在专利的限制下，前人走过的路都是死路），相当于利用NDMA杂质对市场上的产品强制进行了层次划分，这可能才是诺华主动跟进召回行动的原因吧。更进一步推测，其他沙坦类产品不受影响这个结论可是华海药业告诉你的，会不会在必要的时候又有影响了呢，会不会又冒出来NDMB、NDMC杂质呢？
在国内市场变成比惨大赛的时候，华海在持续布局美国市场；等大家反应过来一窝蜂涌入美国市场的时候，华海挑战专利成功了；以华海药业在沙坦类市场的实力和地位，推进NDMA杂质成为该产品的技术壁垒、标准壁垒奇怪吗？
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蒲公英
2018.07.10
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