2018年核查中心组织开展药品注册生产现场检查、仿制药一致性评价药学、生产现场检查、药品GMP跟踪检查、药品飞行检查、进口药品境外生产现场检查、药品GSP检查及国际药品GMP观察检查共计656项。

按照国家局的工作部署，核查中心在药品注册司的直接领导和业务指导下根据《药品注册管理办法》《药品注册现场核查管理规定》《关于调整药品注册受理工作的公告》(2017年第134号)《国家药品监督管理局关于加强化学仿制药注射剂注册申请现场检查工作的公告》（2018年第20号）等相关规定组织开展药品注册生产现场检查、有因检查工作。

一、检查基本情况

（一）国家局集中受理前的检查任务及完成情况

1、注册生产现场检查和有因检查

2018年核查中心共收到143个国家局集中受理前药品注册相关检查任务，其中121个来自药审中心发起的批准上市前注册生产现场检查任务，22个为注册审评审批中提出的有因检查任务。在本年度收到的121个批准上市前的注册生产现场检查任务中，共收到企业申请检查的91个，均按照时限要求安排现场检查。

2018年，核查中心共派出118个检查组451人次对130个注册申请进行了现场检查。其中106个为批准上市前的注册生产现场检查品种，24个为有因检查品种，其中，2个品种的检查结论为不通过。

近五年注册生产现场检查任务数量

2018年注册生产现场检查任务较与三年前任务基本持平。其中有因检查任务数量占所有任务量的15.4%，较往年有明显增加，其中对药学研制环节开展有因检查的任务数量呈明显上升趋势。

2018年注册生产现场检查剂型分布图

2018年注册生产现场检查省份分布图

2、化学仿制药注射剂生产现场检查

为落实国家局2018年第20号公告要求，核查中心制定了《化学仿制药注射剂生产现场检查工作程序》和检查要求，开发了信息化检查业务支持系统，现场检查工作有序开展。

自2018年12月3日药审中心正式明确开展检查的品种以来，核查中心共收到58个品种（按受理号计）现场检查任务。

截至2019年2月14日，核查中心收到企业申请检查17个，除有问题需要征求审评部门意见的，均安排检查。

（二）国家局集中受理后的检查任务及完成情况

2018年度完成了对苏州众合生物医药科技有限公司申请生产的特瑞普利单抗注射液、苏州盛迪亚生物医药有限公司申请生产的注射用卡瑞利珠单抗、信达生物制药（苏州）有限公司申请生产的信迪利单抗注射液三个1类生物制品创新药的现场检查。

二、检查情况分析

1、创新药

2018年度，核查中心共对7个创新药（8个品规）进行了现场检查。包括信迪利单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗注射液3个PD-1单抗品种，本维莫德、本维莫德乳膏、罗沙司他、罗沙司他胶囊等4个化药品种。上述品种均为临床急需药品，属于优先审评品种。

为鼓励创新，加快创新药上市，满足公众用药需求，核查中心在收到申请后第一时间与申请人联系，沟通检查申请填报、动态检查批次要求、动态生产计划安排等事项，组织专业团队制定检查方案，优质高效推进现场检查工作。组织过程中确保公平、公正原则。

为了落实申请人的主体责任，进一步加强对创新药上市后的质量安全风险控制，核查中心专门制定了《创新药注册生产现场检查后沟通交流工作程序》，在检查审核后，与创新药注册申请人、药品审评专家进行了风险沟通交流，面对面深入交流检查过程中发现的相关缺陷情况和风险控制建议，明确要求药品注册申请人落实产品质量的主体责任，落实上市后持续合规要求。7个创新药品种均实行了沟通，取得了良好收效。

2、临床急需品种检查情况

为保障市场供应，核查中心积极配合国家局的工作部署，认真落实临床急需品种的现场检查工作。2018年收到临床急需品种四价流感裂解疫苗的检查任务，按照工作程序，在保证检查质量的前提下，加快推进检查工作，确保检查结果科学支持临床急需品种的审评审批

3、有因检查品种检查情况

2018年，核查中心共收到有因检查任务22个，占所有任务的15.4%。其中18个为来自药审中心的在审注册申请的有因检查任务，3个为来自药审中心在审的集中受理后的检查任务，1个来自国家局药品注册司的有因检查任务，涉及16家企业。药审中心商请对在审品种进行有因检查的18个任务中，商请审评与检查同步进行的有3个品种，因技术审评需要的8个品种，因投诉举报对药学研制环节开展有因检查的7个品种。

4、上市许可持有人试点品种检查情况

2018年是药品上市许可持有人制度试点的关键之年，核查中心对涉及上市许可持有人制度试点的8个品种进行了调研性现场检查，系统地总结药品上市许可持有人制度试点经验，为相关政策的制定奠定了实践基础。

三、检查中发现的主要问题

与2017年类似，2018年现场检查发现的主要问题中，数据无法溯源、申报资料不真实等问题不再是主要问题。发现的主要问题包括批量放大研究、验证方面存在不足，对验证过程中产生的偏差或OOS调查不充分，工艺验证不充分，清洁验证不科学等问题。具体如下：

1、样品批量放大的研究验证不充分

部分企业对产品批量放大研究不足，对工艺验证理解不够，品种的工艺验证方案设计不科学。在申报过程对产品批量进行了放大，但未完成放大生产批量的工艺验证。企业对现场动态检查批次进行了放大，但没有提供放大后的相关研究资料，难以判断批量放大对产品质量是否有影响。

2、验证中的偏差和OOS调查不充分

部分企业对验证过程中产生的偏差和OOS不能及时调查，或者调查不充分，不能找到根本原因，以评估其对验证结论的影响。按照验证方案的要求，对验证过程中的取样检验存在异常数据，不能引起足够重视，后续再查找原因，十分困难。

3、工艺验证不充分

个别品种验证不充分，验证数据尚不能支持该品种上市生产批量的关键工艺参数，未按要求对品种上市生产批量开展进一步的研究、验证工作，并补充相应验证数据。

4、清洁验证不科学，风险评估流于形式

部分企业在现场检查时生产设备清洁验证尚未完成，以往进行的清洁验证失败后，没有对生产设备重新进行清洁验证。未对生产设备清洁验证失败的原因进行分析，清洁验证方案不能确保清洁程序的有效性。

部分品种清洁验证风险评估过于简单，未全面分析残留物具体的溶解性、毒理数据等数据来进行评估。擦拭取样方法回收率验证方案中擦拭取样方法设计不合理。产品共线生产风险评估没有综合考虑药品的特性与预定用途等因素。