12月16日，百济神州公布其BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的III期ASPEN临床试验数据。结果显示，该试验在主要终点——完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）率上，泽布替尼的治疗优势未能达到有统计学意义的优效性，但在这个首项随机的BTK抑制剂之间的对比临床试验中，泽布替尼治疗取得了更高的VGPR率，同时在安全性和耐受性上也有明显改善。

ASPEN研究是一项在欧洲、澳大利亚和美国的61个中心进行的针对229名WM患者的随机III期临床试验。该研究包括两个队列，一个是随机队列（队列1），入组了201名携带MYD88基因突变的患者，另一个是非随机队列（队列2），入组了28例携带MYD88野生基因型（MYD88WT）患者，都接受泽布替尼治疗。这类患者在历史研究中接受伊布替尼治疗后疗效不佳。

随机的队列1在泽布替尼试验臂中入组了102例患者，其中83例为复发或难治性（R/R）患者、19例为初治（TN）患者；在伊布替尼试验臂中入组了99例患者，其中81例为R/R患者、18例为TN患者。入组泽布替尼试验臂的患者接受了剂量为每次160mg、每日两次（BID）的泽布替尼治疗；入组伊布替尼试验臂的患者接受了剂量为每次420mg、每日一次（QD）的伊布替尼治疗。

截至数据截点2019年8月31日，在中位随访时间为19.4个月的情况下，III期ASPEN临床试验队列1的结果包括：

• 在R/R患者中，经独立评审委员会（IRC）评估的VGPR率在泽布替尼试验臂中为28.9%，在伊布替尼试验臂中为19.8%，两个试验臂中均无患者达到CR；组间差异未能达到统计显著性（双边检验p值=0.1160）；
• 在所有患者中，经IRC评估的VGPR率在泽布替尼试验臂中为28.4%，在伊布替尼试验臂中为19.2%，两个试验臂中均无患者达到CR；组间差异未能达到统计显著性（双边检验描述p值=0.0921）；
• 在R/R患者中，经IRC评估的主要缓解率（MRR；部分缓解或更好）在泽布替尼试验臂中为78.3%，在伊布替尼试验臂中为80.2%；在所有患者中，MRR在泽布替尼试验臂为77.5%，在伊布替尼试验臂中为77.8%；

尽管试验的主要目的并非检测无进展生存期（PFS）具有统计显著性改善，而且PFS随访数据时间较短，但泽布替尼早期的PFS和总生存期（OS）数据与泽布替尼试验臂中较高的VGPR率相符：

——在泽布替尼试验臂中，12个月PFS在R/R患者中为92.4%（83.8 – 96.5），在所有患者中为89.7%（81.7 – 94.3）；对比伊布替尼试验臂中，在 R/R疾病患者中为85.9%（75.9 – 91.9），在所有患者中为87.2%（78.6 – 92.5）；

——在泽布替尼试验臂中，12个月OS在R/R患者中为98.8%（91.6 – 99.8），在所有患者中为97.0% （90.0 – 99.0）；对比伊布替尼试验臂中， 在R/R患者中为92.5%（84.1 – 96.6），在所有患者中为93.9%（86.8 – 97.2）；

• 三级及以上不良事件（AE）在泽布替尼试验臂中为58.4%，在伊布替尼试验臂中为63.3%。在泽布替尼试验臂中，四例患者（4.0%）由于AE中断了试验治疗，一例（1.0%）致死AE；在伊布替尼试验臂中，九例患者（9.2%）由于AE中断了试验治疗，四例（4.1%）致死AE；
• 在所有与BTK抑制剂相关的AE中，任何级别的心房颤动/扑动在泽布替尼试验臂中为2.0%，在伊布替尼试验臂中为15.3%；轻微出血在泽布替尼试验臂中为48.5%，在伊布替尼试验臂中为59.2%；严重出血在泽布替尼试验臂中为5.9%，在伊布替尼试验臂中为9.2%；腹泻在泽布替尼试验臂中为20.8%，在伊布替尼试验臂中为31.6%；
• 中性粒细胞减少症在泽布替尼试验臂中为29.7%，对比在伊布替尼试验臂中的13.3%。

概述表格：

百济神州血液学首席医学官黄蔚娟医学博士表示：“我们的研究人员设法通过最大化BTK抑制且最小化脱靶结合，设计了一款旨在提高有效性且降低副作用的BTK抑制剂。我们在临床开发中也大胆决定将泽布替尼直接与伊布替尼在WM患者的治疗上进行对比评估，也很欣慰得能够看到其在VGPR率和安全性上带来的改善。ASPEN是迄今为止在WM患者中开展的最大规模前瞻性试验，结果表明相比较伊布替尼，泽布替尼在患者中展示出与以往数据一致的安全性优势。尽管在CR和VGPR率中未能取得具有统计显著性的提升，但是我们坚信这款由百济神州自主开发的高效BTK抑制剂能够为患者带来临床益处，同时缓解质量也呈不断上升趋势。”

黄蔚娟医学博士补充道：“今天公布的结果与我们从泽布替尼广泛临床开发项目中所获得的经验相符，这是一款更具有选择性的BTK抑制剂，而其有益的药动学设计也能够在众多患者中产生具有深度且有意义的缓解。我们计划与美国和欧洲的药政部门就目前的结果开展讨论，并将向即将进行的医学会议提交该试验数据以及额外的分析。此外，在正在进行的ALPINE 3期临床试验中，我们将继续评估泽布替尼对比伊布替尼用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。”

澳大利亚 St. Vincent 医院血液学主任、 Peter MacCallum 癌症中心低度淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病疾病组组长、ASPEN试验指导委员会会员兼试验主要研究者Constantine Tam医学博士评论道：“WM是一种极为恶劣同时无法根治的疾病，发病情况往往十分严峻。这次公布的数据具有重大意义，能够帮助我们更好地理解BTK抑制剂的选择性和脱靶效应在治疗WM患者中所起到的作用。尽管未能达到试验主要终点，但是泽布替尼试验臂中VGPR率为28.4%，多于伊布替尼试验臂19.2%的VGPR率。泽布替尼在安全性上也更具优势，这都表明泽布替尼对比BTK抑制剂标准疗法能为WM患者带来更多的临床益处。”