- “大输液+原料药+制剂”三发驱动的科伦药业抗体药研发管线分析
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药时代
2020.06.24
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四川科伦药业股份有限公司（以下简称科伦药业），成立于1996年，并于2010年6月在深圳证券交易所成功上市，经过20多年的发展，科伦药业已成长为“大输液+原料药+制剂”三发驱动的现代化药企。2012年起，科伦药业逐步加大创新药科研投入，如今一开始进入收获期，产品管线丰富。5月29日，科伦药业发布《关于子公司四川科伦药物研究院有限公司实施员工股权激励方案的公告》、《关于公司将所持科伦博泰和科伦药研10%的股权转让给自然人王晶翼暨关联交易公告》等一系列公告。进一步加强对研发创新的推动。这9个抗体药中，有2个为ADC药物，有8个不同的靶点，分别是LAG3、TROP-2、TIM-3、VEGFR2、HER2、PD-L1、TPOR、EGFR。既包括PD-L1等经典免疫检查点，也含有TROP-2等新靶点。
LAG-3，由LAG-3基因编码，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、和浆细胞样树突状，具有T细胞功能调节功能的细胞表面分子蛋白，于1990年被发现。LAG-3的主要配体是MHCII，它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化，也有研究表明它在抑制调节性T细胞功能中发挥作用，维持CD8T细胞处于耐受性状态的作用等。临床前研究显示，抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞毒性作用，从而限制肿瘤的生长，成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点。制药巨头诺华、BMS、默沙东、GSK、赛诺菲、BI等等均在布局，仅BMS一家就启动了20多项以LAG-3为靶点的临床试验，而国内的恒瑞、信达、逸腾、再鼎、科伦纷纷开展相关研究。2020年5月22日，科伦药业/安源医药的LAG-3抗体KL-A289的临床申请获得NMPA受理，为第5款国产LAG-3抗体。该单抗可同时阻断配体MHC-II和FGL-1。
TROP-2，肿瘤新兴的靶向治疗位点，在各种人类上皮癌中高度表达，是与恶性肿瘤的发生，侵袭和转移相关的癌基因。2020年4月22日，美国FDA已加速批准Immunomedics公司的ADC药物IMMU-132上市，用于治疗经治转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。这让Trodelvy成为首款获得FDA批准治疗mTNBC患者的靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。
来源：药明康德国内的百奥泰、科伦、多禧生物均已开展或获批开展靶向TROP2的单抗药物临床试验。TIM-3，是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭，与CTLA-4，PD-1相同。
来源：生物制药小编TIM-3是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一，但目前国内外尚无已上市药物，BMS、诺华、GSK处于2期临床阶段。国内的恒瑞、科伦、百济神州则处于1期临床试验阶段，智康弘义、复宏汉霖、凡恩世、昭衍生物、智仁美博、丽珠单抗等则处于临床前阶段。
VEGFR2，VEGF是特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，直接参与诱导肿瘤的血管生成，与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关，礼来研发的雷莫芦单抗通过靶向抑制VEGF的受体VEGFR2来阻断VEGF对肿瘤的促进作用。目前国内研发雷莫芦单抗生物类似药的公司较多，科伦于2017年开始进行相关临床试验。
HER-2，又称ERBB2、CD340等，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族的4个成员之一。HER2的过表达或异常活化可导致细胞的恶性增殖，参与癌症的发生和进展。早在上世纪80年代，人们通过对临床样本的分析就发现HER2的过表达与乳腺癌的恶性程度正相关。随后的大量基础研究都证明了HER2对乳腺癌细胞和其他类型癌细胞增殖的促进作用。曲妥珠单抗是全球第一款靶向HER-2蛋白的人源化单克隆抗体药物，由Genentech公司开发。曲妥珠单抗抗肿瘤的机制包括直接抑制HER2介导的信号通路抑制细胞的生长和通过Fc段介导的细胞毒作用（ADCC）介导NK细胞等固有免疫细胞对癌细胞的杀伤两个方面。
来源：药融圈目前国内外在研HER-2-ADC药物较多，其中国内百奥泰、科伦、荣昌生物、浙江药业、恒瑞、百济神州等等均已开展临床试验，其中百奥泰进展最快，已开始3期临床试验。
PD-1，程序性死亡受体1，是免疫细胞T细胞上表达的一种蛋白，用于识别并“杀死”肿瘤细胞。PD-L1，程序性死亡受体-配体1，是肿瘤细胞上所表达的蛋白，PD-L1会特异性结合PD-1，结合后便抑制了T细胞的活化和增殖，从而造成肿瘤细胞的逃逸。基于PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂，成功开发并上市了多款细胞免疫治疗药物，拯救了无数癌症患者，基于免疫检查点的细胞免疫疗法也荣获了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。作为最著名的免疫检查点（之一），PD-L1的研发火热程度自不必多说，截至2020年初，国内已累计有51款PD-1/PD-L1抗体，其中PD-L1单抗19款，PD-1单抗23款，双抗9款。
A157，是安进研发的免疫性血小板减少症（ITP）二线用药罗米司亭的生物类似物，罗米司亭是血小板生成素受体（TPOR）激动剂，可有效缓解儿童持续性或慢性免疫性血小板减少。免疫性血小板减少症（ITP）是一种常见的后天性出血性疾病，临床上ITP一线采用糖皮质激素或注射球蛋白等方式，但骨质疏松等副作用较大，且超过一半的患者会治疗无效或者会复发，40%患者会转入二线ITP用药。目前，全球上市共上市4种免疫性血小板减少症（ITP）用药，分别是盐野义的芦曲泊帕、诺华的艾曲泊帕、安进的罗米司亭以及三生制药的特比澳，在研方面国内申报企业包括齐鲁制药(III期)、恒瑞(海曲泊帕III期)和科伦（A157 获批临床）。
EGFR，是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移和凋亡等多种信号传导通路有关。我国肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率在50%左右。EGFR的突变或者过表达与肿瘤的产生有着重要的联系，研究发现，在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。而针对EGFR靶点研究的抗肿瘤治疗中，最为突出的就是肺癌的抗肿瘤治疗。国内的复宏汉霖、科伦、乐普生物、天力士、百力药业、丁孚靶点、新维盛科、岸迈生物、昭华生物等均已开展或已获批开展EGFR抗体药临床试验。近三年以来，科伦药业已实现41项仿制药连续获批上市，16个品种通过一致性评价，2个品种创新药物开展中美临床研究，新一代肿瘤免疫药物A293获批临床，首个创新药物A167完成关键II期临床疗效评估。截至今年1月底，科伦药业在医药生物行的317家公司中专利申请数居首。吉满生物科技（上海）有限公司，是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。公司成立9年以来始终致力于慢病毒的研发及基于慢病毒方法的稳定细胞系构建，拥有多种现货表达及功能类细胞系，如：CLDN18.2过表达细胞系，TGF-β Reporter HEK-293功能细胞系，H_IL12 Reporter 293功能细胞系，ADCC FcγRIIIa(158V) Jurkat Effector功能细胞系，ADCP FcγRIIa(131H) Jurkat GFP Effector功能细胞系等，同时可提供多种表达及功能细胞系定制服务。
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