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布局百亿「合成致死」赛道!先声药业 PRMT5 抑制剂申报临床
会员动态 Insight数据库 2022.01.14 56

2022 年 1 月 12 日,先声药业自主研发「合成致死」抗肿瘤创新机制口服蛋白精氨酸甲基转移酶 5(PRMT5)抑制剂(项目号:SIM0272,产品代号:SCR-6920)向 NMPA 递交晚期恶性肿瘤治疗的临床试验申请获受理。

来自:CDE 官网

精准刺杀的「合成致死」: 百亿市场可期

1992 年,美国遗传学家卡尔文在研究果蝇时偶然注意到,发生 pd 或 Pdr 基因突变的果蝇都正常存活,但如果 pd 和 Pdr 双基因突变,果蝇则不能存活。进一步研究发现,人体也存在类似的配对基因,单独一种基因失活并不影响细胞生存,但如果两个基因都失活则会导致细胞死亡。两个基因的同时失活共同「合成」了该细胞的死亡,这就是「合成致死」。

「合成致死」理论对抗肿瘤具有重大意义。肿瘤细胞往往存在大量突变和基因复制错误,这是正常细胞没有的。如果找到肿瘤突变基因相应的「合成致死」配对基因作为靶标,则有可能「精准刺杀」含有特定突变的肿瘤,而不伤害正常细胞。

最著名的案例是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂在临床治疗乳腺癌和卵巢癌等乳腺癌易感基因(BRCA)突变瘤种上的成功。PARP 与 BRCA 是一对合成致死的搭档基因,而部分癌细胞存在 BRCA 基因突变,使用药物抑制 PARP 可精准杀死 BRCA 基因突变型癌细胞。目前,全球共有 6 款 PARP 抑制剂获批上市,预计至 2030 年将突破 123 亿美元,我国 PARP 抑制剂市场规模也将达 44 亿元。

「合成致死」机制具有广谱抗癌药的潜力,已成为抗肿瘤精准治疗药物开发的热门方向。随着基因测序技术的进步,可以更大规模地进行基因筛选,除 PARP/BRCA 以外,更多合成致死基因抗癌的「黄金搭档」正在被挖掘出来。

「合成致死」黄金赛道:PRMT5

先声药业本次申请进入临床的在研项目 SCR-6920,靶向另一对具有重大治疗潜力的合成致死基因:甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP)/PRMT。

2016 年,两篇发表在《Science》的文章首次报道了抑制 PRMT5 在 MTAP 缺失肿瘤中的「合成致死」效应。PRMT5 在肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症中过度表达,并与多数的癌症进展和预后差相关,说明其在肿瘤的形成发展中有重要的作用,其小分子抑制剂的研究已成为抗肿瘤药物研发的热点。

SCR-6920 对 PRMT5 活性抑制有高度选择性和效力,在体外展现出对多种血液瘤和实体瘤细胞的增殖抑制活性,且单药能显著抑制多个小鼠 CDX 模型中的肿瘤生长。同时,SCR-6920 具有良好跨种属药代动力学性质,安全性较好,治疗窗大。

据 Insight 数据库,目前国内除先声外仅圣和药业一家企业将 PRMT5 抑制剂推入临床阶段,SH3765 在 2021 年 8 月 24 日刚刚启动 I 期临床,竞争格局良好,先入者有望占据先发优势。全球范围内,GSK、辉瑞、强生、安进、礼来等企业都布局了这一靶点,进展最快的 GSK 的同靶点项目当前推进至临床 II 期。