一直以来，mRNA有效输送到肺部能够应用于疫苗开发、基因治疗等领域，然而，肺部靶向mRNA的开发因转染效率差和载体诱发病理风险而受到限制。

一项来自耶鲁大学、霍华德休斯等医学研究所的研究被发表在《Science Translational Medicine》上，研究描述了一种可吸入的聚合物载体，能够将治疗性mRNA输送到肺部，应用这项技术，研究人员开发了一种针对新冠病毒的mRNA黏膜疫苗，发现鼻内接种刺突蛋白编码的mRNA复合物可诱导有效的细胞和体液适应性免疫，能够保护易感小鼠免受致命病毒的攻击。

研究人员表示，这项研究的主要目标是开发一种可吸入、局部给药的输送载体，能够促进肺部病变的微创和肺部靶向治疗，并为本次载体具备粘膜疫苗接种平台转化潜力提供概念证明。

开发可吸入疫苗具有一定挑战性，如疫苗必须能够穿过呼吸道粘膜层等生理屏障，并且疫苗必须足量才能获得所需的治疗效果。据该论文称，理想的载体可以在不引起呼吸道粘膜炎症的情况下输送疫苗。

研究人员利用末端基团修饰和聚乙二醇优化了可生物降解的聚（胺共酯）（PACE）多肽用于mRNA的递送。这些多肽在整个肺中实现了mRNA的高转染，特别是在上皮细胞和抗原呈递细胞中。先前的研究表明，PACE聚合物可以安全可靠地封装核酸并使其在体内递送。这些聚合物的一个重要优点在于，在聚合过程中，它们的化学组成可以通过改变不同的组分、这些组分的比例以及合成条件来调整。

他们写道：“我们利用PACE多肽的高度可调特性，筛选了一个具有不同化学端基和[聚乙二醇]含量的递送载体库，以优化局部递送到呼吸道后的高蛋白表达。”

基于此，确定聚合物的化学成分是最复杂的一步，而确定了聚合物的化学组成之后，研究人员利用这一载体向小鼠递送了长达4000个核苷酸的mRNA疫苗。接种PACE-mRNA的小鼠在暴露于病毒时表现出“通过全身和局部诱导抗体对SARS-CoV-2的从头免疫”。此外，聚合物载体成功地保护了mRNA在进入肺部时不被粘膜中的酶降解。对接种疫苗的小鼠的各种器官进行成像证实，递送仅限于肺部，并且存在高水平的蛋白质表达。其他测试显示抗原特异性B和T细胞向肺部募集，进一步表明疫苗成功触发了免疫反应。

研究人员还观察到，接触致命剂量病毒的小鼠的存活率更高。测试对象并未出现异常的副作用，其中一些小鼠确实显示出体重减轻的迹象，但不会比实验室中其他程序（例如麻醉或安慰剂注射）预期的减轻更多。

而研究的最终目的是将这种技术真正应用于人类，论文的主要作者之一Saltzman博士表示，团队目前正在计划与Xanadu Biosciences合作进行实验，旨在开发和测试非人类灵长类动物的吸入疗法。这些研究将评估疫苗在灵长类动物中的安全性和耐受性。

Xanadu Biosciences是一家私营纳米颗粒递送公司，公司正致力于开发一种鼻内SARS-CoV-2疫苗加强剂，并于2022年获得了PACE技术许可。

未来，PACE可用于提供COVID-19加强疫苗或注射其他类型的常规疫苗，例如每年注射流感疫苗。除了疫苗之外，还有其他应用可能受益于吸入疗法的使用。例如，使用相同的机制来包装和提供针对囊性纤维化等呼吸系统疾病的基因替代疗法。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq0603