2023年11月11日，Alnylam Pharmaceuticals（简称“Alnylam”）在宾夕法尼亚州费城举行的美国心脏协会 (AHA) 科学会议上公布了在研药物zilebesiran的2 期KARDIA-1研究的详细数据。Zilebesiran是一种针对肝脏表达的血管紧张素原 (AGT) 的RNAi 治疗药物，正在开发用于患有高血压和高心血管风险的患者。该公司此前于 2023 年 9 月宣布zilebesiran在KARDIA-1 研究中达到积极顶线结果。

2023年7月，罗氏曾与Alnylam就zilebesiran达成合作，交易总额高达28亿美元，预付款达3.1亿美元。协议规定，在美国市场，罗氏和Alnylam共同负责商业化，获得平等的利润分成；在美国之外，罗氏负责商业化，Alnylam获得销售分成。

关于KARDIA-1研究

KARDIA-1 2 期试验是一项随机、双盲 (DB)、安慰剂对照、多中心全球剂量范围研究，旨在评估zilebesiran单药治疗轻中度成人高血压的疗效和安全性。

该研究招募了394名成人患者，代表了不同的高血压患者群体，这些患者均未经治疗或正在接受一种或多种抗高血压药物的稳定治疗。任何曾服用抗高血压药物的患者在随机分组前都至少完成了为期两到四周的停药治疗。

在为期 12 个月的 DB 期和 DB 延长期内，患者被随机分配到五个治疗组中，进行 150mg的zilebesiran皮下注射，每六个月一次；300mg zilebesiran皮下注射，每六个月一次；300mg zilebesiran皮下注射，每三个月一次；600mg zilebesiran皮下注射，每六个月一次；或安慰剂。接受安慰剂治疗的患者，从第6个月开始随机接受四种zilebesiran初始剂量方案中的一种。

结果显示：

在所有剂量中，单剂量zilebesiran在第3个月通过动态血压监测(ABPM)测量的24小时平均收缩压(SBP)均显着降低，其中150mg、300mg和600mg剂量相较于基线分别降低14.1 mmHg, 16.7 mmHg和15.7 mmHg(所有p值均小于0.0001)。

在6个月内持久发挥疗效：在150 mg Q6M、300 mg Q6M、300 mg Q3M和600 mg Q6M剂量组，ABPM测量的24小时SBP分别降低11.1 mmHg、14.5 mmHg、14.1 mmHg和14.2 mmHg(所有p值均小于0.0001)。

在没有额外抗高血压药物的情况下，zilebesiran治疗组在第6个月达到24小时平均动态收缩压<130 mmHg和/或降低≥20 mmHg的患者比例显著高于安慰剂治疗组。

在三个月内观察到24小时动态血压控制。

在安全性上，zilebesiran在6个月期间表现出令人鼓舞的安全性。安慰剂组中有 6.7% 的患者报告了严重不良事件，而 zilebesiran 组中有 3.6% 的患者报告了严重不良事件。超过 5% 的患者报告的药物相关不良事件 (AE) 包括 6.3% 的患者发生注射部位反应 (ISR) 和 5.3% 的患者发生高钾血症。没有药物相关的 AE 被分类为严重或严重。

关于Zilebesiran

Zilebesiran是一种皮下给药的靶向血管紧张素原(AGT)的研究性RNAi疗法，目前处于2期研究阶段，用于治疗高需求人群的高血压。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的上游前体，RAAS在血压调节中发挥重要作用，抑制AGT具有良好的降压作用。Zilebesiran可抑制肝脏内AGT的合成，从而可能持久减少AGT蛋白，并最终减少血管收缩剂血管紧张素(Ang)ⅱ。

Zilebesiran采用Alnylam的增强型稳定化学加(ESC+) galnac偶联技术，使皮下给药具有更高的选择性和更宽的治疗指数。

Zilebesiran 已展开多项临床试验，Ph1 研究于2023 年7月发表在NEJM 上，结果显示，高血压初治患者中，200/400/800mg 剂量组在24 周时相较基线的SBP 降幅分别为12.5/9.3/22.5mmHg。此外，针对难控制高血压和心血管高风险人群，Alnylam 计划启动2项新的临床试验，Ph2 研究KARDI-3 和Ph3 研究CVOT。

关于高血压

高血压是一种常见慢性病，也是心血管疾病的主要危险因素，以体循环动脉血压（收缩压SBP/舒张压DBP）增高为主要特征，目前诊断标准为在两个不同日期测量SBP 读数≥130mmHg 和/或DBP 读数≥80mmHg。根据WHO 发布的《全球高血压流行趋势综合分析报告》，全球有12.8 亿30-79 岁的成年人患有高血压，其中超过一半患者未获得诊断/对病情不知情，仅20%~30%患者血压得到有效控制。2019年中国高血压的患者人数为3.17亿人，预计于2030年将达到3.88亿人，CAGR为1.85%。

中国高血压的历史及预测患病率

高血压的发病机制复杂，血压的调节主要受到心输出量和外周阻力的影响。交感神经系统兴奋和钠摄入过多会导致心输出量增加；大动脉弹性减弱、僵硬程度增高以及RAAS激活都会增大血管阻力，这些因素都会导致血压升高。

根据高血压不同的发病机制，目前常用的降压药主要有五类，CCB（钙离子通道阻断剂）、ACEI、ARB、β受体阻滞剂和利尿剂。根据《中国高血压防治指南2018年》：（1）常用的五类降压药物均可作为初始治疗用药，并推荐优先使用长效降压药物以平稳控制血压，更有效预防心脑血管并发症发生。（2）根据不同特殊人群的类型及合并症，可以选择针对性的药物，进行个体化治疗。（3）对于高危患者或单药治疗未达标的患者，可以使用降压作用互补的多种药物进行联合治疗。为了将血压降到目标水平，大部分高血压患者需要使用2种或2种以上降压药物，联合治疗目前已成为降压治疗的基本方法。

临床常用的五类降压药物

尽管有有效的降压治疗方法，但近一半的高血压患者未能达到指南推荐的血压目标，这使这类人群存在心肌梗死、中风、肾脏疾病进展和死亡的残余风险。依从性差（每日口服）是当前优化高血压治疗的挑战之一。

针对高血压的治疗瓶颈，siRNA疗法的主要优势包括：

长效：Alnylam多年深耕RNA技术，目前的长效技术最长可支持一年一针，zilebesiran 注射频率为每年两次，从依从性的角度来讲，显著优于目前绝大多数口服药。有望通过提升依从性解决假耐药问题。

绕开耐药机制：目前科学界提出高血压耐药的其中一个机制为RAAS-escape，即抑制AT1R可能会使AGT表达量提升；而zilebesiran直接作用于降低AGT的表达，理论上可以绕开这条耐药机制。

在研高血压siRNA/ASO 药物

除此以外，国内一些企业也针对高血压小核酸药物开展了研发，其中舶望制药降压小核酸药物已进入1期临床，此外甘宝利、信立泰与安龙生物合作的降压小核酸药物还处于临床前阶段。

国内在研降血压小核酸药物（部分）