距离NASH新药Resmetirom的PDUFA日期，还有不足2个月的时间。在Madrigal焦急的等待中，NASH新药研发进度被摁下了加速键……昨日（1月22日），Sagimet Biosciences宣布其FASN抑制剂Denifanstat（地尼法司他）治疗NASH的2b期临床FASCINATE-2取得顶线结果。此结果为2022年11月期中数据（26周）的后续，即52周的最终评估。

结果显示，两大主要终点均达到了统计学显著性差异的改善。次要终点中，与安慰剂组相比，治疗组患者的纤维化改善≥1期且NASH无恶化达到了统计学显著性差异，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）下降≥30%的应答者比例更高。安全性与耐受性与此前研究一致，未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAE），大多数不良事件（AE）性质为轻至中度（1级和2级），无≥3级与治疗相关的AE。与Madrigal的Resmetirom、89 Bio的Pegozafermin非头对头相比，地尼法司他对于NASH以及肝纤维化有更强劲的疗效，具有BIC的潜力。

Resmetirom的三期临床结果消息一经披露，Sagimet盘前大涨90%。截至收盘，该股涨幅超过170%，报18.42美元，成交量超3611万。

与此同时，赴港上市的歌礼也受此消息影响，于昨日涨了11.11%。据悉，早在2019年，歌礼子公司“甘莱制药”便与Sagimet达成合作，获得了地尼法司他（歌礼代号ASC40）大中华区独家开发权益。此外，在2023年SagimeIt IPO之前，歌礼通过其全资子公司AP11 Limited领投了前者的E轮融资。

目前，双方就地尼法司他还开展了痤疮、复发性胶质母细胞瘤的相关研究。

地尼法司他2b期临床成功，是歌礼开年来的第二个好消息。2月1日，歌礼宣布子公司“甘莱制药”旗下THRβ激动剂ASC41片2期临床试验取得了积极的期中结果（12周）。经MRI-PDFF评估的第12周肝脏脂肪含量降低：

第12周血脂较基线降低：

此外，经安慰剂校正后的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）较基线相对降幅平均值分别高达37.8%和41.5%；安全性和耐受性良好，AE与安慰剂组相似。ASC41作为我国临床进展最快THR-β NASH治疗药物，加上具有BIC潜力的地尼法司他，歌礼得以在NASH领域再进一步。

自1980年发现NASH以来，已有上百款药物研发失败，是当之无愧的“研发黑洞”。如ACC抑制剂firsocostat、Gal-3抑制剂belapectin、caspase抑制剂emricasan、SSAO/VApor-1抑制剂BI1467335等众多靶向药物遇挫，原因或是TG升高、或是无效、或是界面肝炎等，各有各的不幸。2023 年 6 月，奥贝胆酸因相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显再次被 FDA 拒绝批准上市。3个月后，Intercept近10年的NASH研发之旅终以8亿美元“卖身”告终。而此前，FXR激动剂奥贝胆酸曾是最有希望获批的NASH新药，Intercept也拿出了2477名受试者，超1000名患者用药时间长达4年的超长周期、超大规模的试验数据，但结果仍是一份CRL。在FXR激动剂中，还有吉利德的GS-9674、诺华的LMB763、Enanta Pharmaceuticals的EDP-305等众多候选药物倒下。但历史总呈螺旋式上升，前者的失败并不影响后来者对NASH领域的前仆后继。

2024年1月3日，BI斥资 20 亿美元与瑞博生物达成合作，双方共同开发NASH/MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）的小核酸疗法。

诺和诺德，礼来携各自GLP-1杀入，司美格鲁肽目前进展最快。此前一项在治疗NASH的2期临床结果显示司美格鲁肽0.1 mg、0.2 mg和0.4 mg治疗组分别有47.3%、46.8%和66.7%患者的NASH症状得到消除。

THR-β激动剂中，除Resmetirom有望获批上市外，还有拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK31679、Viking的VK2809等候选药物进入了临床2期。此外，还有Akero和89bio的FGF21类似物、PPAR 激动剂、SCD1 抑制剂等药物类型已进入临床Ⅲ 期阶段。

据 Frost&Sullivan 预计，2030 年全球 NASH 患病人数将达到 4.86 亿人，市场将达到322亿美元。所谓产业厚度决定创新高度，百亿美元蓝海市场的枷锁或将松动。Resmetirom的审批已然进入读秒阶段，地尼法司他2b期临床宣告成功，GLP-1、小核酸新势力涌入，NASH 新药研发进入下一阶段。由于NASH的潜在机制包括脂肪在肝脏中蓄积、肝细胞炎症、纤维化和进展为肝硬化，尚不清楚如果仅治疗该疾病的一个方面，能否评价患者最终临床获益的可能性。监管方面缺乏足够支持数据的生物标志物；患者缺乏非侵入式的诊断技术；如何建立NASH诊疗标准成为下一阶段主要的攻坚点……

参考资料：

1.Sagimet Biosciences官网

2.歌礼官微

3.百亿美金蓝海市场，NASH药物进展如何？（药时代）

4.3.5亿人无药可治？千亿赛道将迎首款NASH新药，哪些药企领先一步？药智网）

5.万字长文！攻克乙肝、NASH、肝癌等肝病，新药研发面临哪些最新挑战和机遇？——第五届新药领袖闭门交流会成功举办！（药时代）

6.其他公开资料