2024年3月28日，百时美施贵宝（“BMS”）宣布，其KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib），在治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键3期KRYSTAL-12试验中，达到无进展生存期（PFS）的主要终点和总缓解率（ORR）的关键次要终点。

Krazati最初由Mirati开发；2023年10月，BMS以48亿美元款项收购Mirati，同时囊获此款疗法。2021年6月，再鼎医药曾预付6500万美元、总价3.38亿美元获adagrasib (MRTX849)在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的研究、开发、生产及独家商业权利。

关于KRYSTAL-12试验

KRYSTAL-12 是一项开放标签、多中心、随机的 3 期研究，旨在评估 KRAZATI 与单独标准化疗相比，在 KRASG12C 突变的NSCLC患者中的疗效。该研究的主要终点是通过 BICR 评估的 PFS；次要终点包括ORR、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

验证性试验的结果显示，与标准化疗相比，KRAZATI在PFS和ORR方面显示出具有统计学和临床意义的益处，作为这些患者的二线或后续治疗。KRAZATI没有新的安全信号，安全数据与已知的安全状况一致。

公司将完成对现有数据的全面评估，与卫生当局讨论后，期待在即将举行的医学会议上与科学界分享结果。

关于KRAZATI

KRAZATI是一种高选择性和强效的 KRAS G12C口服小分子抑制剂， 经过优化以维持靶点抑制；由于 KRAS G12C 蛋白每 24-48 小时再生一次，这一属性对于治疗 KRAS G12C突变的癌症十分重要。目前，KRAZATI作为单一疗法，或与其他抗癌疗法联合用于晚期 KRAS G12C突变实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。

FDA于2022年12月加速批准KRAZATI作为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向治疗，这些患者先前至少接受过一次全身治疗。2023年，英国药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)批准KRAZATI作KRAS G12C突变的晚期NSCLC成人患者的靶向治疗选择，此外，2024年1月，KRAZATI获得欧盟委员会(EC) 有条件上市许可，作为带有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的靶向疗法。2024年2月， FDA接受了KRAZATI联合西妥昔单抗用于治疗先前治疗过的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌(CRC)患者的补充新药申请(sNDA)的优先审查，指定处方药用户收费法案(PDUFA)的目标日期为2024年6月21日。

上述获批是基于2期KRYSTAL-1注册研究的数据，在116名早前接受过铂类方案和免疫检查点抑制剂的治疗的KRASG12C突变晚期NSCLC患者中，给予600mg KRAZATI胶囊每天两次口服，根据实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1），通过盲法独立中心评价（BICR）评估，确认患者的客观缓解率（ORR） 和缓解持续时间 （DOR）。结果显示：ORR 为 43% （95% CI：34-53），80% （95% CI：71-87） 的患者实现了疾病控制。中位DOR为8.5个月（95%CI：6.2-13.8）。

此外，在包括来自KRYSTAL-1研究的1/1b期NSCLC和注册2期NSCLC队列的汇总疗效分析（n=132）中，评估adagrasib单药每日口服2次治疗的效果，结果显示：ORR为44%，疾病控制率为81%，中位DOR为12.5个月（95%CI， 7.3-NE），中位总生存期为14.1个月（94%CI，9.2-19.2）。

在不良反应上，在 366 名参加 KRYSTAL-1 和 KRYSTAL-12 的患者中，最常见的（≥25%）不良反应是恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降。由于不良反应，KRAZATI的永久性停药发生在13%的患者中。

关于KRAS G12C

KRAS基因位于12号染色体，属于RAS基因家族。KRAS接收到外界刺激信号后，在核苷酸转换因子（GEF）帮助下与三磷酸鸟苷（GTP）结合而被激活。G12C突变通过阻止KRAS与GTPase激活蛋白（GAP）结合从而阻止GTP水解，使KRAS处于持续激活状态，引发下游级联反应促进肿瘤和癌细胞的增殖和生长。

KRAS突变是非小细胞肺癌仅次于EGFR的第二大驱动突变，KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌患者约占总体非小细胞肺癌患者的14%。根据弗若斯特沙利文数据，2018年中国KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌新发患者人数为10.3万人，预计到2023年该患者人数将达到12.0万人，预计2023年到2030年复合年增长率为2.8%，到2030年中国新发KRAS  G12C基因突变的非小细胞患者人数将达到14.6万人。另据中邮证券研究所测算，中国KRAS G12C 突变非小细胞肺癌、结直肠癌二线治疗潜在市场合计达26.8亿元。

KRAS G12C抑制剂可与KRAS G12C突变体不可逆结合，从而稳定KRAS在非活化状态，抑制肿瘤生长。

据不安全统计，全球在研的KRAS G12C抑制剂药物近百种，其中获批上市2款，申请上市2款。

目前处于临床阶段的KRAS G12C药物

英文原文：https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Announces-Pivotal-KRYSTAL-12-Confirmatory-Trial-Evaluating-KRAZATI-adagrasib-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival-for-Patients-with-Pretreated-KRAS-G12C-Mutated-Locally-Advanced-or-Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-/default.aspx