阿斯利康在细胞治疗领域展现出了积极的布局策略，频繁地通过合作、收购等多元化的投资方式，不断扩充其在这一领域的技术储备和产品组合，已囊括TCR-T、TIL、CAR-T等多款领先产品。近日，阿斯利康完成了对Cellectis公司1.4亿美元的投资，并获得了Cellectis公司44%的股份。Cellectis正利用其Talen基因编辑平台，开发肿瘤治疗的同种异体CAR-T免疫疗法。

Cellectis与阿斯利康在2023年11月达成了一项初始价值1.05亿美元的协议，包括8000万美元的股权投资和2500万美元的前期付款，以开发多达10款针对癌症、免疫和罕见病的基因和细胞疗法。当时 Cellectis还提议向阿斯利康出售1.4亿美元的股权，但需要与员工代表交谈并获得股东和法国政府的支持才能最终敲定协议。现在 Cellectis 已获得法国经济部的许可，阿斯利康随即完成1.4 亿美元的投资。

连续不断的投资使阿斯利康成为Cellectis的主要股东。阿斯利康目前拥有后者约44%的股本和30%的投票权。这一股份使阿斯利康在Cellectis董事会中获得两个席位。阿斯利康公司企业发展部执行董事Tyrell Rivers和公司Alexion部门首席执行官Marc Dunoyer在投资完成后加入了Cellectis董事会。

阿斯利康的资金支持也改善了Cellectis的财务状况。在2023年9月底，Cellectis的现金及现金等价物为6740万美元，然后加上来自阿斯利康的初步1.05亿美元和1500万欧元（1600万美元）贷款融资，预计将至少维持其运营12个月。随着阿斯利康额外的1.4亿美元投资涌入，Cellectis将维持其运营至2026年。

坐拥3款全资UCAR-T

延长的现金跑道使Cellectis有更多的时间来推进其临床候选药物。Cellectis全资拥有三款的通用型UCAR-T候选药物，正在血液癌症的临床开发中，今年或将分享最新数据，并确定其靶向CD22和CD20xCD22的UCAR-T细胞疗法的推荐II期剂量，与靶向CD123 UCAR-T细胞疗法的剂量数据。去年，Cellectis公布了其UCART20x22的一项1/2a期NATHALI-01临床研究初步结果以及UCART22的一项1期BALLI-01临床试验的更新结果。

▲ Cellectis UCAR-T在研管线技术平台（图片来源：官网）

UCART20x22是Cellectis基于TALEN基因编辑技术自主设计、开发和制造的同种异体CD20和CD22双靶向的CAR-T细胞疗法，能够提高对肿瘤细胞的杀伤能力，同时还能防止由于单一抗原靶向引起的免疫逃逸，拟用于治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）。

公布的最新数据显示：截至2023年7月1日，有3名患者接受了UCART20x22的治疗，所有患者均仅出现1级或2级细胞因子释放综合征（CRS），且经过治疗后都得到了缓解，没有观察到免疫效应细胞相关的神经毒性（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）。所有患者在第28天有反应，先前曾接受过自体CD19 CAR-T细胞治疗失败的患者中有1例部分缓解（PR）和2例完全缓解（CR），ORR达到100%。

▲ Cellectis UCAR-T技术平台（图片来源：官网）

UCART22是基于基因编辑技术TALEN和Cellectis开创性的电穿孔系统PulseAgile开发的同种异体基因编辑CAR-T疗法，靶向CD22（90%以上的B-ALL患者细胞能够表达CD22）。

体外研究表明，由Cellectis内部生产工艺制备的UCART22具有较高的疗效。截至2023年7月1日，3名患者被纳入第一个剂量（100万细胞/kg）水平队列，在氟达拉滨、环磷酰胺和阿仑单抗淋巴清除方案后给药，耐受性良好，没有观察到剂量限制毒性（DLTs）或ICANS，所有患者仅发生1级或2级CRS。患者的ORR为67%（2/3）。Cellectis将继续招募患者进行更高剂量的试验。

Cellectis的制造优势：软硬件双强

基因编辑技术TALEN

Cellectis是为数不多的Talen端到端基因编辑、同种异体CAR-T细胞公司之一，能够在公司内部实现从创新想法到开发、制造、临床试验再到交付给患者的全过程。据Cellectis宣称，其内部化的生产确保了药品供应能够满足临床项目的时间要求，因此患者无需等待。

TALEN是基于一类衍生自转录激活子样效应物（TALE）的蛋白质。TALE可以与DNA核酸酶FokI的催化结构域融合，产生转录激活剂样效应核酸酶（TALEN）。由此产生的TALEN构建体具有高特异性和高活性，有效地产生了工程序列特异性核酸酶，仅在预先选择的位点结合和切割DNA序列。与CRISPR/Cas9不同，TALEN可以靶向基因组内任何需要的序列，无PAM位点限制，且精确简单。Cellectis利用这一技术克服了UCAR-T细胞疗法的关键挑战，包括移植物抗宿主病和排斥反应。

▲ TALEN（图片来源：官网）

电穿孔技术PulseAgile

电穿孔技术PulseAgile使用独特的电场波形，经过优化的峰值可以在细胞膜上产生瞬时孔，再利用低压脉冲帮助mRNA等物质进入到细胞中。这一技术能够保持高细胞活力，适用于大规模生产。利用PulseAgile技术，Cellectis能够将编码核酸酶的mRNA递送到T细胞中，并被翻译以产生活性核酸酶蛋白用于特异性切割基因组DNA，同时mRNA分子被细胞迅速降解，这意味着核酸酶仅在短时间内表达，能够提升产品的安全性。

▲ 电穿孔（图片来源：官网）

Cellectis的多功能工厂

Cellectis在纽约拥有25000平方英尺的临床和开发中心，涵盖基因编辑平台TALEN、基因治疗发现平台、I/O发现平台等。其在法国巴黎55000平方英尺的GMP设施可以完成起始物料（细胞库、质粒、mRNA和载体）的生产、工艺和分析开发，还建有QC实验室和仓库低温储藏室。其在北卡罗来纳州罗利约82000平方英尺的GMP主要是负责临床和商业化阶段的UCAR-T制造业务，可以制造UCART生产套件、灌装套件，包括用于供体细胞储存和UCAR-T药品储存的低温储存容器等。

这些设施加之Cellectis独有的TALEN和PulseAgile电穿孔技术，能够尽可能地避免在生产过程中对T细胞产生损伤，在保持产品高质量的同时可以进行大批量生产。

阿斯利康在细胞领域持续发力

对Cellectis的投资是阿斯利康战略布局细胞疗法的一小块版图。早在2022年，阿斯利康就以3.2亿美元收购TCR-T细胞疗法公司 Neogene Therapeutics。Neogene的TCR疗法是基于 TIL 衍生的 TCR，从通过穿刺活检收集的新鲜冷冻肿瘤组织中分离出来。此次收购标志着阿斯利康收购入局TCR-T 赛道，加速其细胞疗法的开发。

2023年5月，阿斯利康与Revvity公司签署了一项非独家授权协议，获得Revvity的专有基因编辑技术，以开发癌症和免疫介导疾病的细胞疗法。这一协议主要是阿斯利康看中了Revvity的基因编辑平台，该平台可以使用一种经过修改的Cas酶来进行精确有效的编辑，同时减少对细胞活力或其他功能的脱靶和意外影响。

同期，阿斯利康与细胞治疗新锐Sernova签署了一项临床前研究协议，将探索使用Sernova公司的细胞袋系统作为一个潜在的平台，与针对各种适应症的下一波创新细胞疗法的开发相结合。Sernova的细胞疗法是将功能性治疗细胞植入细胞袋中，细胞袋与周围组织自然形成血管，为缺失或表达不足的激素和蛋白质的产生和释放创造条件，用于治疗胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺功能减退症和血友病A。

2023年6月，阿斯利康宣布与Quell Therapeutics达成协议，以开发多种工程调节性T细胞（Treg）细胞疗法，这些疗法有可能治愈1型糖尿病（T1D）和炎症性肠病（IBD）。Quell从阿斯利康获得8500万美元的预付款，以及后续有资格获得超过20亿美元的进一步开发和商业化里程款。

2023年12月26日，阿斯利康宣布，将以12亿美元收购亘喜生物（股票代码：GRCL）。阿斯利康的此次收购，核心就聚焦在亘喜生物的处于临床阶段、针对恶性血液肿瘤和自免疾病的BCMA/CD19自体CAR-T细胞疗法，基于FasTCAR技术平台打造的产品GC012F。阿斯利康相信，未来GC012F有望成为针对多发性骨髓瘤、其他各类恶性血液肿瘤以及SLE等自免疾病的新一代治疗方案。

结语

阿斯利康在细胞治疗领域展现出了积极的布局策略，囊括了TCR-T、Treg、CAR-T等多款领先产品。这些举措不仅显著增强了公司的综合实力，也为其在激烈的市场竞争中赢得了先机。而通过与业界领先企业的合作，双方能够共同发挥各自的优势，实现资源的优化配置，进而产生出“1+1＞2”的协同效应，共同推动细胞治疗领域的创新发展。

参考资料：

1.https://www.biospace.com

2.Cellectis官网

3.阿斯利康官网