CAR-T细胞疗法彻底革新了血液肿瘤的临床治疗格局，目前全球已有7款产品获批上市，可为复发/难治性淋巴瘤、白血病患者带来长效疾病缓解。但在临床应用中，实体瘤始终是CAR-T疗法的核心短板：实体瘤特有的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)、CAR-T细胞浸润不足、持续刺激导致的T细胞耗竭、肿瘤异质性引发的抗原逃逸四大难题，致使传统CAR-T疗法对实体瘤的治疗效果极为有限。

近期，《自然综述：免疫学》(Nature Reviews Immunology)刊发重磅综述，系统梳理了第四代细胞因子武装CAR-T技术的最新研发进展与临床突破。该类疗法通过精准的基因工程改造，让CAR-T细胞在特异性识别杀伤肿瘤细胞的同时，定向分泌各类免疫调控因子，主动重塑抑制性肿瘤微环境、激活机体自身内源性免疫体系，是当前突破实体瘤治疗瓶颈最具落地潜力的核心技术方向。

一、细胞因子武装 CAR-T：从 “单兵作战” 到 “联合作战”

CAR-T细胞的工程化设计历经四代迭代升级，功能与临床适配性持续优化，各代技术核心差异清晰明确：

第一代CAR-T：仅搭载CD3ζ单一信号结构域，存在T细胞激活不充分、体内持久性差、抗肿瘤活性弱等缺陷，无临床应用价值

第二代CAR-T：新增单个共刺激结构域(CD28/4-1BB)，有效改善T细胞激活与存活能力，疗效稳定性大幅提升，是目前临床主流应用的CAR-T设计方案

第三代CAR-T：整合双共刺激结构域，理论上可进一步强化抗肿瘤效能，但目前尚无充分临床数据证实其相较于二代产品的显著优势

第四代CAR-T(武装型CAR-T)：在经典CAR结构基础上，新增细胞因子、趋化因子等免疫功能载荷，突破传统CAR-T被动杀伤模式，可主动调控、重塑肿瘤微环境，针对性解决实体瘤免疫抑制难题

细胞因子武装CAR-T的核心革新，是彻底打破了传统CAR-T“单一单兵杀伤”的治疗局限。该类改造后的CAR-T细胞，不仅具备靶向裂解肿瘤细胞的核心能力，还可通过定向分泌特异性细胞因子与趋化因子，高效招募并激活树突状细胞、肿瘤相关巨噬细胞、旁观者T细胞等多种内源性免疫细胞，实现肿瘤微环境从“冷抑制状态”向“热激活状态”的转化，从根源上破解实体瘤的免疫屏障难题。

图1 武装CAR-T分泌的各类细胞因子对机体免疫细胞的调控作用

二、七大核心细胞因子，各显神通

不同细胞因子的免疫调控功能各有侧重、各司其职。目前学界已筛选出7种具备抗肿瘤潜力的核心细胞因子，完成系统性机制与转化研究，其中5种细胞因子武装CAR-T技术已成功推进至临床试验阶段，展现出优异的应用前景。

1. IL-12：最早应用，可摆脱清淋化疗

IL-12是最早应用于CAR-T武装改造、且研究体系最成熟的细胞因子。2012年一项里程碑式研究证实：搭载IL-12的CD19靶向CAR-T，无需依托环磷酰胺清淋预处理，即可在免疫健全小鼠模型中彻底清除淋巴瘤病灶。这一突破极具临床价值，常规CAR-T治疗依赖的清淋化疗，易引发重度血细胞减少、重症感染等不良反应，是导致患者非复发死亡的核心因素(占比约3.5%)，而IL-12武装改造可有效规避这一风险。

当前，IL-12武装CAR-T已陆续开展卵巢癌、结直肠癌等实体瘤的早期临床试验。但持续、组成型的IL-12分泌，极易诱发全身性重度细胞因子释放综合征(CRS)，存在显著安全隐患。因此现阶段研究核心聚焦诱导型精准表达系统的开发，实现IL-12仅在肿瘤局部特异性释放，彻底杜绝全身毒性风险。

2. IL-18：攻克肿瘤异质性的关键

IL-18的核心优势是可同时激活机体固有免疫与适应性免疫，强效介导抗肿瘤旁观者杀伤效应，是攻克肿瘤异质性、解决抗原逃逸复发的关键靶点。在包含CD19阳性、CD19阴性混合亚克隆的淋巴瘤模型中，传统CAR-T仅能清除抗原阳性肿瘤细胞，残留的阴性细胞会持续增殖导致肿瘤复发;而IL-18武装CAR-T可全面清除阴阳性混合肿瘤病灶，从机制上规避复发难题。

该技术的临床数据尤为亮眼：21例经常规CD19 CAR-T治疗失败、预后极差的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者，接受IL-18武装CAR-T治疗后，3个月完全缓解率达52%，部分缓解率29%，多名患者获得长期持续缓解，验证了其优异的挽救治疗价值。

3. IL-7+CCL19：促进 T 细胞浸润，临床数据亮眼

IL-7联合CCL19的改造方案，灵感源自人体淋巴结的天然免疫调控机制：淋巴结内的成纤维网状细胞可共分泌IL-7与CCL19，维持T细胞存活稳态、招募树突状细胞聚集，构建高效免疫应答微环境。将该组合因子整合至CAR-T后，可显著提升CAR-T细胞的肿瘤浸润能力、延长体内存活时间，持续强化抗肿瘤效应。

一项针对复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的Ⅰ期临床研究显示，搭载NFAT诱导型IL-7+CCL19的CD19靶向CAR-T，实现了56.4%的3个月完全缓解率，远高于传统CAR-T产品tisagenlecleucel 32%的同期缓解率;同时3级及以上重度CRS发生率仅12.8%，显著低于传统产品的22.5%，真正实现了抗肿瘤疗效与治疗安全性的双重优化。

4. IL-10：反常识的免疫调节因子

IL-10长期被学界定义为免疫抑制因子，多用于抑制过度免疫炎症，但本次综述颠覆了这一传统认知，揭示了其独特的抗肿瘤价值。多项临床前模型研究证实，IL-10武装改造可显著提升CAR-T细胞的代谢适应性、抗耗竭能力与免疫记忆形成能力，在结肠癌、黑色素瘤、转移性乳腺癌等多种实体瘤模型中，均可实现肿瘤病灶的完全消退。

其早期临床数据极具突破性：20例难治性血液肿瘤患者(10例复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤、10例B细胞急性淋巴细胞白血病)，接受单次IL-10武装CAR-T输注治疗后，3个月完全缓解率高达100%。目前该数据仍待同行评审与长期随访验证，若结果可重复，将成为CAR-T领域的颠覆性突破。

5. 其他细胞因子

IL-15：可有效促进CAR-T细胞体内存活，富集记忆表型细胞、提升长期抗肿瘤持久性，但非特异性分泌易引发全身毒性，临床应用需搭配诱导型caspase 9自杀安全开关，精准管控风险

IL-2+IL-33：两种细胞因子协同作用，可强效促进T细胞增殖、全面重塑抑制性肿瘤微环境，但该方案的抗肿瘤效应高度依赖完整的宿主免疫系统，临床应用存在一定局限性

IL-23：通过特异性表达p40功能亚基，精准修复肿瘤微环境中细胞因子合成缺陷，可诱导长效抗肿瘤免疫应答，目前整体技术仍处于临床前研究阶段

三、条件性表达系统：解决毒性的核心方案

细胞因子武装CAR-T的临床转化最大瓶颈，是不受控的细胞因子全身性释放引发的严重毒副作用。为平衡疗效与安全性，学界依托合成生物学技术，开发出两类条件性基因精准表达系统，实现细胞因子分泌的时空精准调控，从根源上解决全身毒性问题。

1. 转录调控：利用内源性启动子

该策略将细胞因子基因序列，接入T细胞激活依赖性启动子(NFAT、AP-1)或肿瘤微环境特异性启动子(NR4A2、RGS16)的调控下游。仅当CAR-T细胞精准识别肿瘤抗原、发生活化应答后，才会启动细胞因子转录与分泌;静息状态下无细胞因子释放，彻底规避全身免疫激活带来的毒性风险。

2. 合成逻辑门控：精准双输入控制

以合成Notch(synNotch)受体为核心的合成生物学回路，构建了层级化精准调控体系，形成“肿瘤抗原识别→受体构象改变→蛋白酶切割激活→转录因子释放→细胞因子特异性表达”的完整级联反应。该模式实现了双抗原逻辑门控，仅在CAR-T细胞精准锚定肿瘤病灶时启动细胞因子分泌，极大提升了疗法的特异性与安全性。

图2a 内源性启动子介导的细胞因子诱导型表达系统

图2b 合成基因回路介导的细胞因子诱导型表达系统

四、临床转化全景与未来展望

目前，全球已有十余款细胞因子武装CAR-T产品进入Ⅰ期临床试验阶段，适应症覆盖淋巴瘤、白血病等血液肿瘤，以及肝癌、胰腺癌、神经母细胞瘤等难治性实体瘤。多款早期临床产品已展现出可控的安全性和优异的初步抗肿瘤疗效，为沉寂已久的实体瘤细胞治疗领域带来全新突破方向。

表1 Ⅰ期临床试验中细胞因子武装 CAR-T 细胞疗法疗效

与此同时，该领域仍存在诸多亟待突破的技术与产业化难题：不同肿瘤类型的最优细胞因子配伍方案尚未明确、细胞因子表达强度难以精准量化调控、规模化生产工艺与质量标准尚未统一。未来，细胞因子武装CAR-T的核心研发与转化方向将聚焦四大维度：

1.多层级安全设计：整合条件性表达调控、自杀安全开关、抗原亲和力精准优化等多重机制，全方位规避脱靶毒性与全身炎症风险

2.多因子协同组合：基于不同细胞因子的功能差异，科学配伍组合，实现免疫激活、微环境重塑、记忆留存的协同增效效应

3.个体化精准定制：依托患者肿瘤免疫特征、肿瘤分型与突变谱，定制专属的细胞因子武装改造方案，实现精准化治疗

4.多元化联合治疗：与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物、靶向药联用，多维度突破肿瘤免疫抑制，进一步放大抗肿瘤疗效

图3 下一代武装CAR-T合成基因回路核心设计要点

综上，细胞因子武装CAR-T是下一代细胞免疫治疗的核心演进方向。随着合成生物学技术的持续迭代、基因调控体系的不断完善，以及临床数据的持续积累，这类智能化、精准化的武装型CAR-T疗法，将彻底突破实体瘤治疗的核心瓶颈，有望在未来数年实现大规模临床转化，为广大晚期实体瘤患者带来治愈新希望。

原链接：

https://www.nature.com/articles/s41577-026-01280-8