陷入“囚徒困境”的医药创新，到底该怎么往下做？

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陷入“囚徒困境”的医药创新，到底该怎么往下做？: 产业资讯 E药经理人 2021-03-29 5448

中国医药创新，到底该怎么往下做？

首先要呼吁传统的化学制药企业要加快转型生物制药的步伐。生物制药为过去无法成药、不能治疗的疾病带来了新的药物作用机制或新靶点，这为开发高利润的创新药打开了一扇大门，而且会持续一段时间（可能30年），是分子生物学进入制药领域的时代红利。

数据也证明药品从小分子向生物制剂转移的速度越来越快。2003年到2015年，12年间生物制剂占比仅上升了5.3%；而2015年~2020年，5年间生物制剂增加1万亿美元，市场份额攀升13.8%至33.6%。与此对应，小分子药物市场份额同期下降至59.9%。

如果现在进入生物制药领域，国内外、大小型、传统和创新药企之间就没有那么大差距（如大型、高质量的高通量化合物库可供筛选的几百万种实体分子），可在全球和国际大药企同台竞争。如果错过了时代给予这个行业的机会，企业就会失去发展壮大的好机会。

01 拥有国际国内市场竞争力的药企才能生存发展下去

2020年新肺冠疫情带给我们的启示就是：药物研究、制药工业和人类健康息息相关，要跟上时代的步伐，不仅在于解决就业，发展经济，而且也是社会稳定和人民幸福的一个标志。

虽然小分子药依然是药物研发的重要领域，但生物大分子药，尤其是靶向生物药成功率高，对过去无法治疗或者治疗效果差的疾病能达到更好的疗效。国际大型制药企业近年很大一部分收益来自生物制药，战略转型生物制药趋势十分明显：2021-2026年，全球生物药市场将达到5050亿美元，占药品市场的总份额将达到35%。2019年全球最畅销的10个药品中，已经有6个是大分子生物药。排名第一的药物是艾伯维的抗TNFα单抗Humira（修美乐），且连续8年蝉联销售冠军。

相比之下，我国创新生物药原创很少，许多大型药企创新的方式主要是通过新药引进（License-in）、过期专利药仿制、Me-too、Me-better等，而且引进项目的产品大多只有该药品大中华地区的商业化权益，不仅引进价格高昂，还要按一定比例给予授权方销售分成。这些“微创新”可定向补充产品线，缩短创新药研发周期，快速满足患者的需求，尤其在品种相对少的时候能保证很可观的收益。

创新药技术引进就相当于“合资车”，仿制药属于“国产车”。桑塔纳对大众公司来说并不是什么创新车型，但引入国内不仅是创新，而且并不妨碍在中国市场赚大钱；扩展适应证的“合资车”还可出口（license-out），大涨企业的创新气势，盈利更上一层楼。

在这样的期望之下，许多仿制药的生物制药初创公司都得到了资本市场热捧和推波助澜，导致我国生物制药创新明显的高水平重复：PD-1/PD-L1靶点有关的药物超过260种，临床试验阶段有115个，全国有PD-1/L1产品的企业已超100家。

但是，国家为了促进制药行业真正创新发展，提高国产药的国际竞争力，2018年底开始推行集采和医保谈判，彻底颠覆中国制药工业界仿制和创新药物市场运营模式，尤其是2020年12月底的医保谈判，使三个国产广谱抗癌药PD-1单抗全部大幅降价进入医保，不仅国内中标企业仿制药利润断崖式下滑，尤其对大量尚在研发阶段的创业型生物仿制药及类似的企业敲响了警钟。

最近国家卫健委等又发布了《关于进一步规范医疗行为促进合理医疗检查的指导意见》，国家卫健委将组织制定国家临床诊疗指南、临床技术操作规范、合理用药指导原则、临床路径等，这意味着未进临床路径的药品或大面积淘汰。

这些都说明，医药行业以仿制为主，以价格为竞争手段，缺乏原创新药研能力的企业如果不转型真正创新First-in-class药物研发，不仅不能参与国际市场上的竞争，在国内市场也不会有生存的机会，也就是说只有能在国际市场上参与竞争的企业才能在国内市场发展下去。

仿制药以低的价格让更多的患者收益，是非常需要和重要的。而原创新药才能赋予国内药企参与国际国内竞争的实力，为人类健康做出更大的贡献，也是必不可少的。

但是我们不禁要问: 中国创新药，尤其是生物制药到底该怎么往下做？企业该怎么转型？

02 不能期望Fast follow策略形成长期的竞争优势和品牌

随着我国生物制药技术的快速更进，近几年药物创新步伐很快，Fast follow的跟进时间点已从上市药物前移至II期、III期、甚至临床前阶段，竞争者的数量也从既往的几家扩增到十几家，也成就了一批Me-too，Me-better的品种及企业（有成功license-out的例子）。

但Fast follow只是将仿制前移，和国外药物依然是同靶点。以Claudin 18.2靶点来看，安斯泰来明显是First-in-class，处于III期；但中国已出现近20家本土在研药企，多个进入I期，在研项目类别有单抗、双抗、ADC甚至CAR-T。类似的状况也出现在PD-L1/TGF-β、Trop 2-ADC赛道上。

各地园区建立的基因治疗的技术引进创新平台也是类似。另外，CAR-T细胞疗法这样的Fast follow引进创新在国内临床试验已经十分火热。截止2020年6月底，全球共有670项CAR-T临床试验正在进行，中国目前开展CAR-T临床试验居全球首位，达357项。患者和社会对如何负担动辄几百万人民币的“天价”费用还根本心中无底，行业内部也都认为“国内的医保为CAR-T买单不现实”，这样的创新药物也看不到比外企降低价格的可能。

要看到欧美、日本大型或原创药企也是区分领域优势的，不是一个企业在所有的领域都占据领先地位。这些企业在长期的运营过程中，通过自己创新研发、企业并购、项目购买等模式建立起在某一领域的优势地位：如着重于免疫、心血管、抗肿瘤，比如Moderna的mRNA疫苗抗病毒传染性疾病。

国内的药企要参与全球竞争，最好不要一开始就期望全面超越国际传统大型药企。因为人才是平等的，我们的人才并不能把所有的创新主意包打天下，各自在侧重领域发挥出创新、领军的作用，在发展过程中形成自己在市场上的优势，这才是竞争的真谛。

要创新一方面要加强基础研究，也要看到基础发现并不能自动转成应用创新。生物制药是分子生物学在医药行业的应用，是药物行业发展的新趋势，已经在抗肿瘤、免疫疾病治疗等领域给患者带来巨大的利益，所以要在这个方向上要有远见卓识、超前布局。

首先要明确的是，欧美、日本等制药大国转型生物制药也并没有多长时间。改革开放多年来，国外高水平大学留学的基础和应用生物人才数量足够多，也掌握了最先进的技术，我们国家其实在技术上并没有落后多少，关键是如何把这些技术与新药研发融合起来。在生物制药赛道上并驾齐驱、在层次较高的First in class 和Best in class药物水平上竞争，在国际规范市场取得上市许可参入全球竞争，中国企业在部分疾病治疗领域形成竞争优势和品牌是完全可能的。

03 原创生物药研发就要顺应时代潮流，要突破旧观念，开拓新思路

药物工业的发展要抛弃旧观念，顺应历史潮流，适应科技发展现实，也需要无畏的创新精神。即便是生物制药这样的创新领域，没有原创也只能模仿跟踪美国等先进发达国家药物，那样就永远也不会改变制药工业的格局。

研发原创药，靶点的选择是第一步。虽然基础研究会不断提供药物靶点供生物制药研发，但是过去国内自己创新靶点大多并没有获得研究和工业界的认可，药物靶点的机制认可度不高，用这些靶点开发的药物并没有显示出应有的治疗效果。

但时代的发展带来了科技的进步，尤其为生物制药研发带来了新的思路。过去不成药的靶点或其它原因无法开发的药物都可以随着技术的进步变成原创药研发的新思路。这种原创药的研发是时代进步带来的红利，有时间窗口和一定范围，过了这个窗口期竞争就会很激烈。所以前瞻性的思路和布局尤其重要。

简单介绍几种创新的生物药新的机制和创新药的研发思路：

药物可以自己选择靶点（靶向生物药），比如：过去不成药的、在疾病发生过程中有重要作用的蛋白质，用现代技术方法可以靶向降解，类似靶向CAR-T细胞。

新冠病毒提醒我们，许多病毒引起的疾病仍然没有药可以治疗，比如艾滋病、乙肝等。实际上人体能够产生中和病毒的抗体，只是过去抗体无法生产只能筛选，用抗血清治疗疾病。而最近单单抗生产技术有了飞跃的发展，人源化抗体能够生产作为生物药成为治疗这一类疾病的重要手段。

过去基因变异造成的蛋白质功能改变所引起的疾病很多没有治疗手段。现在基因治疗为这些疾病的治疗提供手段，比如CRISPR/Cas9可以修饰基因治疗这种疾病。即便比较复杂的蛋白质变异，也可以通过基因载体在体内进行健康的蛋白质表达，替代治病蛋白的功能对这类疾病进行基因治疗。

心脑血管疾病是威胁人类健康的重大慢性疾病，但是现在做心血管原创生物药是冷门，只能是孤军奋战；好处是赛道空旷，鲜有竞争对手。值得一提的是血栓型心脑血管疾病每年致死至少在1500万人（WHO公布的2016年公布数据），我们国家大约三百万人。很明显，血栓性心脑血管疾病是最大的未被满足的患者需求。

如果我们能够差异化发展这些影响巨大的原创生物药，一定能够在某些疾病治疗领域的药物发展过程中建立起全球竞争的相对优势，企业有高质量的药物就会随着时间产生信誉，就会有品牌。

最近，国资委宣布将把科技创新重大项目突破列入央企业绩考核范围，把央企的科研投入视同利润进行考核，推动央企把大部分国有资本经营预算投入到科技创新方面。

资本是原始创新这枚奖牌的一面，另一面是那些真正人才的创新思维，而不是那些学术头衔。希望这些措施给祖国带来无限美好的明天。

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