AI在药物发现中的作用正从“辅助”走向“主导”。近日，一项发表于《自然·通讯》的研究展示：生成式AI如何从头设计出兼具抑制与降解功能的双机制抗癌分子，精准靶向肿瘤关键蛋白PKMYT1。来自英矽智能(Insilico Medicine)的团队，打造出这款潜在“下一代”抗癌药物候选物。

当AI遇上靶向蛋白降解剂

生成式人工智能(GenAI)正越来越多地应用于早期药物发现，从靶点识别到分子设计。其中，靶向蛋白降解剂是一个颇具潜力的新兴方向——这类分子能直接清除致病蛋白。

许多降解剂是双功能分子：一头结合目标蛋白，另一头招募细胞内的“回收系统”(E3泛素连接酶)。这种结构带来了巨大的设计与优化挑战，而AI恰恰可以助一臂之力。

最近在《自然·通讯》发表的研究中，英矽智能将生成式AI与结构导向设计结合，开发了一款靶向PKMYT1的双机制药物候选分子。PKMYT1是一种与肿瘤生长密切相关的激酶。

这款分子既是激酶抑制剂，又是蛋白降解剂——既能抑制PKMYT1的活性，又能将整个蛋白从细胞中清除。研究展示了从发现新型抑制骨架到构建双功能分子的完整AI辅助药物设计流程。

英矽智能创始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示：“我带领团队使用生成式AI和结构导向设计，成功创造出靶向PKMYT1的双效降解剂。”

英矽智能自2014年成立以来，一直专注于AI驱动的新药研发，覆盖免疫学、肿瘤学、纤维化及中枢神经系统疾病。自2019年起，公司已提名多个临床前候选化合物，并推动多款分子进入临床开发——其中不少靶点和分子均由AI发现。

PKMYT1：一个“难啃”但诱人的抗癌靶点

PKMYT1是细胞周期调控激酶，近年被证实为潜在肿瘤靶点。遗传学和功能学研究表明，抑制PKMYT1可选择性杀伤具有特定分子特征的肿瘤，例如：

CCNE1扩增

FBXW7或PPP2R1A等基因变异

Zhavoronkov解释：“PKMYT1之所以有吸引力，是因为基因与功能证据将其抑制与特定肿瘤中的‘合成致死’弱点联系起来——尤其是那些涉及CCNE1扩增和FBXW7、PPP2R1A突变的癌症。”

然而，传统抑制剂很难有效靶向PKMYT1。

一方面，既往的抑制骨架存在选择性差、分子多样性不足和耐受性问题;另一方面，PKMYT1可能通过非催化功能促进肿瘤，单纯的抑制策略可能不够彻底。

这些特点表明：降解策略可能比单纯抑制更具优势。

双机制分子：既抑制，又降解

研究人员采用PROTAC(蛋白靶向降解嵌合体) 技术，设计出这款双机制分子。PROTAC是一种双功能分子：一端结合目标蛋白(PKMYT1)，另一端结合E3泛素连接酶(本例为CRBN)，从而将PKMYT1“拖入”细胞的天然回收系统，实现降解。

“这项研究完整展示了如何用AI发现新型PKMYT1抑制骨架，并将其延伸为双机制降解剂——既能降解PKMYT1，又能抑制其功能。” —— Zhavoronkov

结果令人鼓舞：

该分子在临床前模型中活性强、选择性高

口服暴露量良好，单药治疗显示体内抗肿瘤疗效

也可作为研究PKMYT1生物学功能的化学探针

双机制带来独特优势：

更持久的通路抑制：即使化合物被洗去，降解作用仍可持续

功能互补：当降解不完全时，残留的抑制活性仍能发挥作用

这些特性使PKMYT1的抑制在不同肿瘤背景下更加稳定可靠。

生成式AI如何设计降解剂?

整个设计过程结合了生成式AI和结构导向建模，对PKMYT1结合部分(弹头)和PROTAC连接子进行了系统优化。

弹头(抑制剂部分)

团队利用结构信息描述PKMYT1的结合相互作用，结合结构启发的药效团概念与生成化学方法，提出新型结合分子，再通过迭代设计、建模和实验验证，最终筛选出全新的抑制骨架。

连接子(Linker)

连接子的设计需要对PKMYT1、降解剂和E3连接酶形成的三元复合物进行建模。

“通过对PKMYT1–PROTAC–CRBN三元复合物建模，我们确定了合理的几何构型和连接位点。随后，生成式AI与结构导向设计支持了连接子的创建与优化，使其在实现高效降解的同时，保留药效并改善成药性。” —— Zhavoronkov

这套方法展示了如何用计算设计解决降解剂发现中常见的多参数优化难题。

临床前活性与选择性：精准且高效

临床前研究中，先导PROTAC分子在细胞模型中表现出高效的PKMYT1降解能力：

最大降解率很高，降解效价达到纳摩尔甚至亚纳摩尔级别

下游通路效应显著，与PKMYT1被有效结合一致

机制研究证实，降解是通过泛素-蛋白酶体通路(细胞清除异常蛋白的主要系统)实现的。即使化合物被洗去，靶点抑制依然持续。

选择性方面，通过激酶谱分析和全蛋白质组分析，在测试条件下PKMYT1是唯一显著被耗竭的蛋白。

这说明该分子既有望作为候选药物，也可作为化学探针用于基础研究。

AI驱动PROTAC发现的挑战与应对

PROTAC分子设计天然需要平衡多重约束：

“PROTAC设计本身就是多约束问题：你需要有效的三元复合物形成、强降解效率、高选择性，还要有良好的暴露量和耐受性。” —— Zhavoronkov

团队应对策略：

将三元复合物的结构导向建模，与系统的E3配体/连接子优化相结合

基于细胞降解读数、选择性谱和药代动力学性质反复迭代

结语

目前，这款PKMYT1降解剂被定位为先导开发化合物和研究PKMYT1生物学的工具分子。

下一步工作：

进一步优化，特别是提高不同浓度和不同条件下的降解表现

持续的选择性与安全性评估

探索基于生物学机制的联合治疗策略

更广泛而言，这项研究展示了一条可重复的路径：将AI发现的抑制剂延伸为靶向蛋白降解剂，该策略可应用于更多肿瘤靶点。

Zhavoronkov总结：“这项工作证明了一个可推广的方法：利用AI发现抑制剂，再将其转化为靶向蛋白降解剂。这对早期药物发现具有重要意义。”