一个困扰全球近4亿患者的“沉默杀手”，打开了新的治疗窗口。

从希望之巅跌落，再到信心重燃，IL-33在攻陷COPD的战场，一波三折。

4月20日，阿斯利康宣布其潜在first-in-class抗IL-33单克隆抗体Tozorakimab，在针对慢性阻塞性肺疾病(COPD)的III期MIRANDA试验中达到主要终点——无论是以往吸烟者还是包含当前吸烟者的总体人群，中重度急性加重年化发生率均实现统计学显著且具临床意义的降低，且获益覆盖了所有血嗜酸性粒细胞水平和各阶段肺功能严重程度的患者。

这是不到一个月内，Tozorakimab交出的第三张III期“成绩单”。3月27日，阿斯利康刚刚宣布了OBERON和TITANIA两项III期试验双双达到主要终点。

而仅仅一年前，IL-33这一靶点刚刚经历了从希望之巅跌倒研发黑洞的阴霾：赛诺菲与罗氏，相继在关键性III期试验中折戟。

从接连受挫到三战三捷，IL-33靶点的这场“惊天逆转”，不仅重塑了COPD生物制剂的竞争格局，也为一个困扰全球近4亿患者的“沉默杀手”打开了新的治疗窗口。

从“至暗时刻”到“柳暗花明”

事实上，取得三战三捷的Tozorakimab，逆袭也并非坦途。

2024年9月，在欧洲呼吸学会大会上，阿斯利康公布了其II期FRONTIER-4研究的数据。该研究纳入135名伴有慢性支气管炎的COPD患者，评估每四周600mg Tozorakimab对比安慰剂在12周内的疗效，主要终点为支气管扩张剂前用力呼气量(FEV)的改善。结果令人失望——研究未能达到主要终点。

但阿斯利康并未动摇。当时，AZ呼吸与免疫领域后期开发全球负责人Caterina Brindicci表示，II期失败“完全不会”影响后期策略，因为III期项目针对的正是II期亚组分析中显示出更强疗效信号的人群——有急性加重史的患者。在一个有既往中重度急性加重史的亚组中，Tozorakimab使COPD综合恶化事件(COPDCompEx)风险降低了36%。

如果说Tozorakimab的II期失败只是前奏，那么2025年夏天接连上演的两场“大戏”，则将IL-33靶点的前景推向了更深的迷雾。

25年5月，赛诺菲/再生元率先交卷，其全人源IL-33单抗Itepekimab的两项III期试验结果出炉：AERIFY-1研究在既往吸烟者中达到主要终点，52周时中重度急性加重率较安慰剂降低27%;但AERIFY-2研究未能达到同一终点，52周时仅降低2%，无统计学意义。尽管AERIFY-1的27%降幅具有临床意义，且AERIFY-2在24周时也观察到18%的降低，但临床试验结果依然令市场担忧。

罗氏紧随其后在7月公布其全人源抗ST2单抗Astegolimab的两项注册研究结果：IIb期ALIENTO研究达到主要终点，52周急性加重率降低15.4%，具统计学意义;但III期ARNASA研究未能达标，52周时仅实现14.5%的数值降低，未达统计学显著。

接连的失败也给IL-33通路在COPD真正意义上的“全人群”研究中的临床价值留下了悬而未决的问号。

当行业信心降至谷底时，AZ站了出来。

2026年3月27日，OBERON和TITANIA两项重复性III期研究同步报捷——这是首个在两项重复III期试验中均获阳性结果的IL-33靶向生物制剂。两项研究共纳入2306名患者，Tozorakimab 300mg每四周一次给药，在既往吸烟者和总体人群中均显著降低中重度急性加重年化发生率，且获益覆盖了不同血嗜酸性粒细胞水平和不同肺功能严重程度的患者。

4月20日，MIRANDA试验以每两周300mg的给药方案，纳入1454名患者，再次验证了上述结论。

为什么IL-33能成为治疗COPD的下一个黄金靶点?

从机制上看，IL-33在机体中主要扮演“警报素”的角色。它平时储存于气道上皮细胞、内皮细胞等屏障细胞的细胞核中，只有当细胞受到损伤、坏死或机械应力刺激时才会被动释放至胞外，启动下游免疫应答。在COPD的病理环境下，无论是长期吸烟、生物燃料暴露还是反复感染，气道上皮处于持续性损伤状态，IL-33呈组成性高表达和持续释放。

但同样是IL-33靶点，却也出现了截然不同的命运。

在彼时II期临床研究遇阻时，阿斯利康对与Tozorakimab依然信心满满的原因在与，Tozorakimab其他抗IL-33抗体不同。

目前进入临床后期的IL-33通路抑制剂可分为两类：抗IL-33单抗(直接靶向配体IL-33)与抗ST2单抗(靶向受体ST2)。Tozorakimab属于前者，其作用方式与同类抗IL-33单抗存在本质区别。

赛诺菲/再生元Itepekimab为全人源抗IL-33单抗，其结合表位位于IL-33与ST2相互作用的界面区域。其主要作用是阻断还原型IL-33与ST2受体的结合，从而抑制IL-33/ST2下游炎症信号。罗氏Astegolimab靶向ST2受体本身，同样通过阻断IL-33/ST2结合来抑制炎症信号传导。

与其他靶向IL-33的药物不同，Tozorakimab能同时抑制IL-33的还原型和氧化型两种形式的信号传导：一方面阻断IL-33与ST2受体的结合，另一方面抑制氧化型IL-33通过RAGE/EGFR通路引发的上皮功能障碍，从而在抑制炎症的同时打断粘液功能障碍的恶性循环。这种双重作用机制使其有望更全面地干预COPD的病理生理过程。

千亿赛道，IL-33入战局

COPD作为全球第三大致死病因，一直是个被低估的“沉默杀手”，全球确诊患者近4亿，中国患者近1亿。据预测，受人口老龄化和增长驱动，到2030年全球COPD的粗发病率将持续上升。然而，即使在吸入标准治疗下，仍有超过50%的患者会经历急性加重，增加心肺事件和死亡风险。

据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)2024版，GOLD 2024 推荐的 COPD治疗和预防药物，主要有吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂、磷酸二酯酶-4 抑制剂、抗生素、疫苗、黏液溶解剂及抗氧化剂。

然而，现有药物虽能显著改善COPD患者症状，却难以有效预防COPD急性加重。加之COPD发病机制复杂且尚未完全明晰，致使临床上极度缺乏对因治疗药物。

随着对COPD发病机制的不断深入理解，靶向治疗与生物制剂正逐渐成为该领域的重要研发方向。近两年，COPD领域终于出现新药。

2024年6月，美国FDA批准Ensifentrine(商品名：Ohtuvayre)上市，这是二十年来首个COPD 新机制吸入剂。时隔一年后，25年7月，默沙东宣布收购Verona Pharma获得COPD创新药Ensifentrine，强势入局。

2024年7月，赛诺菲针对COPD的新药Dupixent (度普利尤单抗)获欧洲药品管理局(EMA)批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的COPD患者的附加维持治疗，成为COPD治疗领域的首个获批生物制剂。

GSK的Nucala也于2025年5月获FDA批准用于嗜酸性粒细胞表型的COPD患者。

但对于更广泛的、不受单一炎症表型限制的患者，现有疗法仍未被满足。破局者，自然而然被寄希望于IL-33身上。

随着Tozorakimab的III期临床试验三连胜，不仅验证了IL-33通路的临床价值，也使其成为COPD生物制剂赛道上具有“广谱”潜力的选手。阿斯利康预计其峰值销售额可达30亿至50亿美元，公司计划2026年底向FDA递交上市申请。

与此同时，作为“警报素”细胞因子，IL-33的应用远不止于COPD。

在呼吸系统，Itepekimab已将慢性鼻窦炎推进至III期临床;GSK的抗IL-33抗体GSK-3862995正在非囊性纤维化支气管扩张症中开展II期研究;Tozorakimab本身也在重度病毒性下呼吸道疾病的III期研究和哮喘的II期研究中推进。

在皮肤病领域，辉瑞的三特异性抗体Ompekimig(靶向IL-33/IL-13/IL-4)已进入特应性皮炎的II期临床。

从全球格局看，中国药企也在IL-33/ST2赛道上加速追赶。

迈威生物的9MW1911是国内同靶点中进展最快的品种。这是一款靶向ST2受体的单抗创新药，可高亲和力结合ST2受体、阻断IL-33/ST2信号通路。2025年11月，迈威生物公布IIa期临床数据：研究结果显示，与安慰剂相比，9MW1911所有剂量组均表现出良好的安全性与耐受性;总体的不良事件发生率与安慰剂组相似(70% vs 85%);在2b期研究推荐剂量(RP2D)下，中重度COPD急性加重年化发生率较安慰剂组降低超30%，重度急性加重年化发生率较安慰剂组降低超40%。

康方生物则另辟蹊径，开发了IL-4Rα/ST2双特异性抗体AK139，试图通过同时阻断2型炎症和警报素通路实现协同效应。

对全球近4亿、中国近1亿的慢阻肺患者而言，一个不依赖特定炎症表型、覆盖更广泛人群的生物制剂时代，正在加速到来。对中国药企而言，从fast-follow到差异化创新，仍有广阔的追赶空间。