ADC 的热度还没退去，新的战场已经被巨头点燃。

前几天，强生宣布以 10 亿美元现金收购 Firefly Bio，又一次将降解剂-抗体偶联物(DAC)这一潜力赛道推向了台前。

DAC 又被称为「下一代 ADC」，近年来交易热度持续走高，早在强生之前，百时美施贵宝(BMS)、罗氏等巨头已经重金押注，国内百济神州、恒瑞医药、宜联生物等药企亦在抢滩入局。

尤为值得一提的是，目前全球绝大多数 DAC 在研管线尚处于临床前阶段，但仍备受追捧。DAC 药物究竟藏着什么魔力?

为何备受追捧?

Insight 数据库显示，截至目前，全球 DAC 领域交易并购数量已经超过 10 笔，累计总金额超过 100 亿美元。

比如，强生近日以 10 亿美金收购 Firsfly，获得了新型 DAC 平台。今年 4 月，罗氏与 C4 Therapeutics 达成了一项合作协议，共同推进 DAC 疗法的研究，潜在交易总额高达 10 亿美元。更早之前，BMS 以总额 1.8 亿美元引进 Orum Therapeutics 的 CD33 抗体偶联 GSPT1 降解剂项目 ORM-6151。

此外，押注 DAC 赛道的药企，还有默沙东、Seagen(被辉瑞收购)、安斯泰来、Ubix Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals 等。

值得一提的是，我国已经达成了首个 DAC 出海交易：今年 1 月，和正医药与一家美国生物技术公司建立 DAC 药物的全球合作伙伴关系。根据协议约定，和正医药将保留合作 DAC 药物的大中华区权益，并将获得首付款，里程碑付款，销售提成和可能的再许可收益。

不过，相较于活跃的交易状态，当前 DAC 领域整体研发格局表现出极其明显的早期特征。

Insight 数据库显示，目前全球共有 70 多条 DAC 在研管线(仅统计积极状态产品)，仅有 1 款新药进入临床 I 期阶段，这意味着 DAC 正处于从实验室向临床转化的关键窗口期。

可即便如此，DAC 药物仍然备受追捧，原因在于：DAC 是一种全新的抗体偶联技术，将单克隆抗体的靶向特异性与靶向蛋白降解剂(PROTAC 或分子胶)的降解能力相结合，兼具 ADC 和 PROTAC 的双重优势。

DAC 融合了抗体的精准递送能力与蛋白降解剂的独特作用机制：通过抗体的「精准导航」实现组织和细胞的靶向递送，再利用降解剂的胞内「催化清除」机制，直接降解致病靶蛋白，从而突破传统「不可成药」靶点的限制，实现从抑制到清除的疗效跃升和安全性提高。

归纳来看，DAC 具有几大核心优势：

相较 PROTAC 分子，可改善递送效率、提升病灶暴露量，降低脱靶效应;

相较传统小分子药物，可克服耐药性、提升靶标敏感性，兼具更优选择性与安全性;

相较抗体，以蛋白降解替代靶点阻断实现机制突破，药效更强、靶点范围更广，治疗精准性更高。

基于上述种种因素，DAC 赛道成为了全球药企抢占新技术高地的新焦点。

尚处于起步阶段

作为靶蛋白降解(TPD)技术与 ADC 技术的创新性融合产物，DAC 与 ADC、PROTAC 有着异曲同工之处。

DAC 与 ADC 最主要的差别在于载荷选择上，ADC 药物的载荷(payload)一般为微管抑制剂、DNA 损伤剂、拓扑酶抑制剂，而 DAC 则是将分子胶或 PROTAC 等靶向蛋白降解剂作为载荷，从而赋予载荷靶向性。

从设计逻辑看，DAC 是将靶向蛋白降解剂作为效应载荷，通过可裂解或不可裂解连接子，精准偶联至靶向肿瘤特异性抗原的抗体上，构建「抗体靶向-连接子递送-降解剂起效」的三元精准治疗体系。

BMS 从 Orum 引进的 ORM-6151(BMS-986497)，是首款抗 CD33 抗体激活的 GSPT1 降解剂，采用 CD33 靶向的单抗 OR000283 通过 β-葡萄糖醛酸酶可降解连接子与 GSPT1 蛋白降解剂 SMol006 偶联而成，正在开展治疗急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者的 I 期临床研究。

Orum 是 DAC 领域的先驱，除 ORM-6151 外，还基于其专有的 TPD² 平台开发了其他 GSPT1 降解剂，包括靶向 CD123(IL3RA)、治疗小细胞肺癌(SCLC)的 ORM-1023 等。

ORUM 研发管线

来源：公司官网

在靶点布局方面，GSPT1 是目前 DAC 领域最热门的靶点，相关管线达到 12 条，这通常与分子胶降解剂作为载荷的开发策略相关;其次是 HER2(8 条)和 CD33(6 条)。此外，IKZF1、IKZF3 及 PSMA 等靶点也均有 4 条管线布局。可见，DAC 药物主要针对实体瘤和血液肿瘤。

来源：丁香园 Insight 数据库

罗氏正在积极进军 DAC 领域，除了与 C4 Therapeutics 合作开发治疗肿瘤的 DAC 药物，旗下基因泰克还拥有针对乳腺癌、胃癌的临床前 DAC 管线，覆盖靶点 HER2、B7-H4。

精准肿瘤药企 Prelude Therapeutics 已布局 4 条 DAC 管线，设计靶点涵盖 CALR、PSMA、STEAP1。其核心优势在于开发了用于下一代 DAC 的新型降解剂有效载荷——高效的 SMARCA2/4 和 CDK9 降解剂，与不同抗体偶联后可优化功效、耐受性及可开发性。临床前数据显示，在异种移植模型中，与传统的细胞毒性 ADC 进行头对头比较时，采用 Prelude 降解剂载荷的新一代 DAC 有望实现显著更优的体内疗效和耐受性。

不过，DAC 的发展也并非一帆风顺。

例如，专注于 TPD 技术的分子胶初创公司 F5 Therapeutics，虽然布局了 4 款 DAC 药物，但由于受到资本寒冬和行业周期性调整的影响，不仅没能将这些管线推进到体内研究阶段，反而倒闭了。

国产研发曙光初现

探索前沿领域的不只有外资药企，不少国内药企同样闻风而动。

根据 Insight 数据库，目前国内 DAC 管线数量已超过 30 条，几乎占据全球半壁江山，其中百济神州、宜联生物各有 4 条管线，并列领先;苑东生物控股子公司超阳药业、康朴生物和恒瑞医药则各有 3 条管线布局。

来源：丁香园 Insight 数据库

从靶点布局看，国产 DAC 管线的靶点选择较为多样，覆盖 B7-H3、CD33、CD38、CD123(IL3RA)、HER2、GPC3 等，绝大多数管线针对肿瘤适应症，小部分布局自身免疫性疾病。

值得注意的是，和正医药虽然只开发了一款 DAC 药物，却拿下了中国生物医药企业在这一前沿医药领域的首笔海外合作交易。

和正医药的 HDZ-C123A 通过蛋白酶裂解 linker 将靶向 CD123 的人源化 IgG1 与载荷 GSPT1 降解剂 CDG0501 偶联，DAR 值为 8。2024 年 ASH 披露的临床前数据显示，在表达 CD123 的细胞系中，HDZ-C123A 具备 pM 级的增殖抑制活性，在 Mylotarg 耐药细胞系与原代样本中仍然有效，且体内药效优越。

CD123 是一种细胞表面蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达，包括 AML 和 MDS，而在正常造血干细胞中表达受限。HDZ-C123A 的适应症为 AML，目前尚处于早期研发阶段。

另外，亚虹医药子公司 Baylink Biosciences 也布局了一款靶向 CD123、以 GSPT1 降解剂为载荷的 DAC 药物 BLB-201，正在开展治疗 AML 的临床前研究。无论是体外实验还是 CDX AML 模型中，BLB-201 单药疗效均优于 CD33 靶向 GSPT1 DAC 对照药物。

石药集团巨石生物的 CD38 靶向 ADC-2419，通过组织蛋白酶可切割连接子，把强效 IKZF1/3 降解剂 P5 与抗 CD38 单抗偶联而成，目前处于临床前研究阶段。

体外实验显示，在 NCI-H929 异种移植模型中，单次 1 mg/kg 剂量的 ADC-2419 即可实现肿瘤完全消退，疗效优于同剂量的亲本 CD38 抗体;在 PBMC 人源化小鼠模型中，ADC-2419 疗效进一步提升，且始终显著优于 CD38 抗体。

无独有偶，上海超阳药业也布局了一款靶向 CD38、以 IKZF1/3 降解剂为载荷的 DAC 药物 DAC-002，与石药集团 ADC-2419 展开正面竞争。

在 MM-H929 肿瘤异种移植模型中，单次静脉注射 2 mg/kg 的 DAC-002 即可促进肿瘤消退，15 天时肿瘤生长抑制率达 73%，疗效优于达雷妥尤单抗(6 mg/kg，静脉注射，单次)联合 CY001-80(0.01 mg/kg，口服，每日 1 次，连续 14 天)的联合疗法。

达雷妥尤单抗是全球首个获批的 CD38 单抗，更是 MM 领域的「超级大药」，2025 年销售额高达 143.51 亿美元，贡献了强生肿瘤业务的「半壁江山」。这无疑给 ADC-2419 和 DAC-002 带来了巨大的想象空间。

结语

DAC 正成为全球药企竞逐的新赛道。但我们也应当看到，DAC 正处于从实验室向临床转化的关键窗口期，仍有许多技术挑战需要攻克。

未来首批临床数据的读出，将决定 DAC 能否真正兑现其下一代 ADC 的承诺。