• BD交易中最致命的错误，不是“买贵了”，而是“该问的问题没有问”。

• 尽调不能只看疗效数据，必须穿透至安全性本质未写入合同的风控预案，等于没有预案。

• olmutinib的溃败并非毫无征兆。早在2005年，第一代EGFR-TKI就已报道过致死性TEN病例。

• 药物警戒不能只坐在办公室里收报告，必须延伸到院外。

特约撰稿|彭晓雯

创新药赛道的授权、收购等BD交易，已成为Biotech万众瞩目的资本大戏，动辄数亿乃至数十亿美元的合作，常常勾勒出管线价值爆发的蓝图。但光鲜的交易背后，潜藏着极易被从业者忽略的致命隐患：大多数企业评估候选药物时，目光死死锁定ORR、PFS等亮眼疗效数据，却选择性淡化、甚至刻意回避对致死级严重不良反应的深度核查。与此同时，临床开发端的药物警戒体系流于形式。

韩美制药olmutinib项目因隐瞒致命皮肤毒性、安全尽调缺位，接连劝退勃林格殷格翰、再鼎医药两大合作方。而纵观全球医药产业，不止韩美制药olmutinib项目，还有艾伯维斥资58亿美元收购Rova-T、吉利德49亿美元并购magrolimab管线两起重磅交易，也均因买方尽调过度迷信早期小样本乐观数据，未充分验证疗效稳定性与隐蔽安全风险，最终在III期临床折戟，分别产生数十亿美元巨额资产减值。

本文作者以韩美制药的olmutinib作为典型案例完整复盘，拆解临床药物警戒与BD医学尽调两大风控底线，以期为创新药研发与商务合作提供可落地的行业警示。

交易始末：从明星分子到烫手山芋

2015年，对于韩国韩美制药而言，是风光无限的一年。其研发的第三代EGFR-TKI olmutinib(奥姆替尼)的I/II期临床试验数据，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上的亮眼登场，吸引了全球制药巨头的目光。截至当时，试验共入组76例患者，其中34例T790M阳性患者的ORR高达约58.8%，且早期未报告严重的剥脱性皮肤毒性，安全性可控 [1,2]

2015年的7月到11月，勃林格殷格翰和再鼎医药先后与韩美制药签署了授权合作协议，获得olmutinib在韩国以外的开发与商业化权益 [1,3]。根据与勃林格殷格翰的协议条款，韩美获得5000万美元首付款，并有资格获得高达6.8亿美元的里程碑付款，外加未来净销售额的分层两位数royalties(销售提成) [4]。

顺便说下，该药物在2016年5月17日被韩国药监部门基于II期试验数据有条件批准上市(批准条件之一是上市后，继续完成III期研究)。一切看起来进展顺利。

然而，命运的转折来得猝不及防。

2016年9月30日，就在勃林格殷格翰签约后仅14个月，韩国食品医药品安全处(MFDS)发布安全警示，指出：在III期试验730例接受olmutinib治疗的患者中，发现了3例严重致死性皮肤不良反应——2例中毒性表皮坏死松解症(TEN，其中1例死亡)和1例斯蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)，受试者也发生了死亡[5,6]。

2016年9月30日，勃林格殷格翰宣布终止与韩美的合作，退还全部权益 [5,6]。

再鼎医药原计划于2017年在中国启动III期临床试验。然而，在韩国药监部门发布该药的安全性警告后，中国药审中心(CDE)随即获悉此事，并要求再鼎医药就安全性问题作出书面解释。经评估，再鼎医药最终决定放弃在中国的III期试验，并于2018年3月将该药的中国权益退还韩美制药。随后，韩美宣布彻底停止olmutinib的进一步开发 [6]。

交易为何失败?药物不良风险真的无法预见和管控?

olmutinib的溃败，核心原因无疑是SJS/TEN这类严重皮肤不良反应的爆发。但一个更深层的问题是：这种严重皮肤不良风险真的无法在BD交易时查明或预见，以避免交易的失败吗?

要回答这个问题，需要拆解成两个层面。

首先，BD签约时能否预见?答案是可以推演，但很难“完全看见”。

必须承认，2015年7~11月，韩美与勃林格殷格翰和再鼎进行BD签约时，那几例致死的SJS/TEN事件尚未形成统一明确的诊断或监管机构级别的药物安全信号[7-11]。2015年该药在试验期间发生了部分严重病例，被归类为SJS/TEN谱系事件[8]。

毕竟，新药早期试验仅仅76例，这类发生率在0.1%~1%级别的罕见不良反应，在小样本中不大可能暴露出来。从这个意义上说，两家公司在签约时“看不到”这些事件，是事实。

但是，“看不到”不等于不可以推演和不可以预防。

2015年，BD医学尽调团队手中已有预警信号。因为尽调不能只看“眼前手头已有的数据汇总表”，更要看“历史和靶点的潜在规律”。

信号一：同类靶点的历史前车之鉴。

早在2005年，第一代EGFR-TKI吉非替尼(Gefitinib)就已报道过致死性TEN病例[12]。2009年，厄洛替尼(Erlotinib)也被报道引发SJS，且此后FDA和各国监管机构相继在药品说明书中增加了SJS/TEN的安全警告 [13]。

这些文献在2015年之前已公开发表多年。它们传递了一个清晰的信号：SJS/TEN是整个EGFR-TKI药物家族(Class Effect)理论上都无法完全摆脱的“影子毒性”。因为：EGFR(表皮生长因子受体)在人体的表皮细胞、角质形成细胞中大量表达。抑制EGFR会直接破坏皮肤屏障，引发炎症。而SJS/TEN则是由药物特异性激活了T细胞，导致角质形成细胞大面积凋亡，这个是皮肤毒性的机理。

信号二：共价不可逆抑制剂的底层结构风险

olmutinib属于第三代EGFR-TKI，其分子结构中引入了丙烯酰胺片段，使其成为一种共价不可逆抑制剂。

2014年，Galvão VR等人在《免疫与过敏临床杂志》上发表的《T细胞介导的抗肿瘤药物超敏反应》也指出：抗肿瘤小分子靶向药引发SJS/TEN的免疫学本质——药物或其代谢产物作为“半抗原”，触发了细胞毒性T细胞(CTL)以及自然杀伤(NK)细胞释放颗粒溶素(Granulysin)，会导致皮肤大面积剥脱。它提示BD尽调人员，小分子TKI的结构稳定性及其中间代谢产物，必须进行严苛的免疫毒性评估，特别是皮肤大面积剥脱的风险会致死，需要评估和审慎分析 [14]。

换言之，2015年以前的文献虽然没有直接预言“olmutinib会引发SJS”，但它提供的通用毒理学原理，足以让任何一个警觉的医学尽调团队对共价EGFR-TKI的免疫皮肤毒性风险产生高度警惕。

假如当时两家license-in买方的医学尽调团队能提前多问一句：“若大样本中出现特异质免疫皮肤毒性，方案中是否有救治预案?临床医生能否及时区分普通皮疹与SJS?”那么，后续的不良反应事件“或许”就能避免，交易也能继续推进。

其次，临床试验中能否预防和控制致死性皮肤不良反应?

答案是，院外场景下的“算法”必须升级。

对于EGFR-TKI等高皮肤毒性药物，皮疹的发生率高达30%~50%，但大多数是轻度，严重性高的皮疹是少数，绝大多数并非致死性SJS/TEN。所以，当受试者发生皮疹时，不应一概永久停止试验用药，否则试验很难持续进行来最终验证其疗效;但若出现SJS/TEN警示征象(如发热、皮肤疼痛、黏膜受累、眼部症状、水疱或表皮剥脱)，则应立即停用疑似致病药物、紧急评估并开启治疗。[15-18]

SJS/TEN是一种特异质的反应。患者在用药后可能突然爆发、进展极快，从早期轻微皮肤症状到全身黏膜剥脱，危及生命可能只需48小时。

回到韩美olmutinib的I/II/III期试验情境中，他们招募的受试者并非长期住院，而是以门诊口服给药+定期随访为主。这意味着，当患者在院外出现早期轻微症状时，一线临床医生根本不在现场，而且在韩美制药I/II期试验开始时，研究者手册和临床方案中，并没有把 SJS/TEN 列为“特别关注不良事件(AESI)”。这意味着一线的PI在患者刚出现轻微皮疹或黏膜溃疡时，可能只是当作普通的EGFR-TKI常见皮肤不良反应来处理，没有在第一时间永久停药并使用大剂量激素或免疫球蛋白干预。而患者自己往往把早期皮疹误认为“普通药物反应”或“感冒”，等到症状严重时才就医，宝贵的干预窗口就此错过。

这种情况下的药物安全风险到底应该怎样管控才有效呢?一套可行的医院外皮肤毒性管理，根据国际上的优良实践应这样进行：第一，强制患者教育并配发随身预警工具。 第二，建立24小时紧急响应热线与“立即停药”指令。第三，预先建立皮肤科急诊绿色通道与转诊协议[15]。

这套“院外预警—即时停药—远程初筛—急诊转运—专科救治”的完整闭环，必须作为试验方案的独立附件写入BD合同，并由买方(licensor)，比如本案中的韩美制药，来承担全部实施成本。

如果这些风险缓解措施(Risk Mitigation Strategy)能够作为硬性条款写进交易合同或者前置到临床方案中，或许整个项目的结局，以及那几位受试者的命运，都会完全不同。

可能以上所有这些，依然无法阻止第一例SJS症状的出现——因为特异质反应的偶发性决定了它难以被100%预判。但是，绝对有极大的概率阻止该症状恶化为“致死病例”，从而保住药物的“临床生命”，避免后面数十亿美元的交易由于安全性踩雷而彻底溃败。

不过，韩美最终决定停止开发这个药物的原因还有商业背景上的考虑：2015年11月，美国FDA加速批准了同属于第三代EGFR-TKI药物osimertinib(奥西替尼，泰瑞沙)。2016年2月，泰瑞沙在欧洲批准上市，2016年5月，韩国才批准olmutinib上市。所以，olmutinib上市已经比对手晚一步了。另外，阿斯利康竞争产品泰瑞沙安全性明显更好，没有出现引发监管危机的致死不良反应。此外，olmutinib在疗效上也并没有明显优于竞争产品泰瑞沙。当市场上已经有一个优秀竞争药物存在的时候，olmutinib还有致死性风险，哪怕这个风险概率极低，商业上也是致命的。

留给BD人、临研医学与PV人的启示

olmutinib的故事告诉我们：在BD交易中，最昂贵的错误，往往不是“买贵了”，而是“该问的问题没有问”。医学尽调团队的核心价值，正在于用科学文献构建风险推演框架，将那些尚未发生但可能发生的致命隐患，提前转化为可执行的风控条款。这才是BD交易中真正的专业护城河。

复盘这起案例，以下三点教训尤为深刻：

首先，对BD人而言，医学尽调不能止于数据汇总表，必须穿透至风险本质。

BD交易的医学尽调绝不能只停留在疗效报表的表面，不能仅依赖ORR、PFS等光鲜数据做出判断。必须深挖全部安全性原始数据，追溯同类靶点的历史不良事件文献，对候选分子的结构特征进行毒理学推演。否则，终将为遗漏的风险付出天价代价。记住：签约时看不到的风险，不等于不存在的风险;未写入合同的风控预案，等于没有预案。

其次，对临床研究医学团队而言，试验设计阶段就要与未知风险赛跑。

从事临床研究的药企医学团队，在试验方案设计阶段，就应系统检索同类药物已发表的严重不良事件文献，充分预估自身试验药物可能存在的未知安全性风险。特别是对于SJS/TEN这类进展迅猛、致死率高的特异质反应，必须前瞻性地将其列为“特别关注不良事件(AESI)”，并在研究者和患者手册中明确分级处置流程。将尚未发生但可能发生的致命高风险，扼杀于试验方案设计阶段，而非等到病例出现后再被动应对。

第三，对药物警戒(PV)团队而言，预警机制必须延伸到院外场景。

新药研发全程的药物警戒工作需慎之又慎。对于可早期干预的致命不良事件，PV团队不能仅满足于被动接收病例报告，而应主动搭建从患者教育、24小时应急热线、停药指令到急诊绿色通道的全链条院外预警体系。一旦出现警示征象，确保一线医生和患者能在第一时间识别、停药、转诊。标准化分级管控流程与及时处置上报机制，是从源头规避死亡悲剧的最后一道防线。

olmutinib项目的结局令人惋惜，不仅因为这场溃败原本有机会通过更严谨的尽调、更前瞻的方案设计和更完善的PV体系来避免或减轻，更因为几名受试者为此而失去了宝贵的生命。在创新药BD交易越来越火热、交易金额越来越庞大的今天，医学尽调与药物警戒已不再是支持性功能，而是决定交易生死、管线成败的核心战略能力。

希望这个案例，能成为行业的一面镜子。