*题图仅作示意用

7月27日，FDA正式定稿发布三份针对肿瘤临床试验入组标准指南。这三份指南曾于2024年4月25日征求意见。在此时定稿，媒体将其视为响应美国卫生部(HHS)旨在提高临床试验效率、加速药物研发的“临床试验开拓者行动”(Operation Trialblazer)计划的关键行动之一。

FDA指出，长期以来，肿瘤临床试验入组与排除标准较为严格，不仅减缓了受试者招募进度，也可能导致试验人群无法充分代表真实世界中的患者图景。本次发布的三份指南，从患者的“总体生理功能”、“既往与合并治疗”以及“微观实验室指标”三个递进维度，系统性地提出了优化与放宽入组标准的具体指导建议。

“体能状态”：扩大纳入标准，根据研发阶段调整

指出在筛选患者时，体能状态(PS)是评估患者整体生理储备最宏观的指标。传统试验常将低体能状态(如 ECOG PS ≥2 或 KPS ≤70)的患者排除在外。FDA 在该指南中的核心建议包括：

扩大 ECOG PS 2 患者的纳入：除非存在明确且合理的安全性考量，申办者应在试验中纳入 ECOG PS 2(或 KPS 60-70)的患者，以收集重要安全性数据，指导上市后的临床用药决策。

根据研发阶段动态调整 PS 标准：入组标准应紧密贴合拟上市后的真实应用人群。在后期临床试验(如 2/3 期)中，应普遍允许 ECOG PS 2 患者入组，除非前期试验已明确显现出安全性风险。

采用替代试验设计以平衡风险：若对低 PS 患者存有安全性顾虑，可设立预先指定的低 PS 探索性小型队列(不纳入主要有效性分析)，并采取渐进式入组与早期止损规则。

引入多维度功能评估：建议结合患者报告结局(PRO)及数字健康技术(如佩戴式设备)收集客观活动数据，并在老年患者(≥65岁)中探索使用综合老年评估工具(CGA)来更精准地反映整体健康状况。

“清洗期和合并用药”：优化治疗衔接，摆脱僵化的洗脱与用药限制

在确认患者总体功能符合要求后，需要评估既往治疗的残留影响及当前用药。传统标准常设定漫长的时间洗脱期或过度限制合并用药。FDA 针对该环节的核心建议包括：

以临床及实验室参数替代固定时间洗脱：鼓励使用具体的生理与实验室恢复指标(如“相关实验室数值恢复至正常或可接受基线水平”)来取代基于时间的硬性洗脱期(如“必须停药满14天”)。

基于 PK/PD 给予洗脱期科学依据：若保留时间洗脱期，必须在方案中提供明确的 PK/PD 数据或科学依据，证明该洗脱对于规避特定风险或准确评估抗肿瘤疗效是绝对必要的。

精简合并用药的排除条款：仅当已知或预测的药物相互作用(DDI)以及潜在重叠毒性会实质性影响受试者安全时，才可排除使用特定合并用药。严禁使用“排除任何可能增加临床不良反应风险的合并用药”等模糊表述。

采用剂量调整替代直接排除：申办者可考虑通过调整试验药物或合并用药的剂量/给药方案来容纳受试者，并在试验方案中明确标注及充分告知受试者。

“实验室值”：指标不应照搬，考虑自然变异

实验室检查(如血常规、肝肾功能等)是入组筛选的微观限制，也常是导致患者不合理排除的主因之一。FDA 针对实验室指标提出了以下精细化建议：

基于作用机制与 PK/PD 定制标准：实验室指标要求必须高度匹配试验药物的作用机制、PK/PD 和预期毒性。对于无肝脏代谢或无肝毒性风险的药物，应显著放宽肝功能指标门槛(如仅排除 ALT 或胆红素超出正常上限数倍的患者)，切忌盲目照搬早期试验或其他药物的标准。

精准设定临界值以降低限制：针对防止特定毒性(如 QTc 延长)的电解质要求，应设定为“高于正常下限”而非“必须在绝对正常范围内”，避免排除仅略高于正常上限值的安全患者。同时应考虑不同实验室之间的检测误差。

充分考量人口学与疾病带来的自然变异：针对特定肿瘤类型(如肝癌、血液肿瘤)，应允许更高程度的器官功能异常;对于因种族/基因多态性导致的自然生理差异(如 Duffy 阴性表型的中性粒细胞绝对计数变异)，入组标准应具备足够的包容性。

允许复查与全程动态调整：鉴于肿瘤患者常出现无临床意义的指标异常，方案应允许在一定期限内进行复查。随着临床研发从早期向后期推进，申办者必须定期评估并逐步放宽或删除不再具备科学合理性的实验室限制。