仅仅相隔一周，个体化mRNA癌症疫苗迎来了冰火两重天。

Moderna与Merck刚刚宣布，其个体化mRNA疫苗intismeran autogene联合Keytruda，在黑色素瘤三期研究中同时达到无复发生存期和无远处转移生存期终点。

随后，BioNTech与Genentech却终止了autogene cevumeran用于结直肠癌辅助治疗的二期BNT122-01研究。消息公布后，BioNTech股价一度下跌约8%。

两项结果看似矛盾，实际上验证了同一个判断：个体化mRNA疫苗可能有效，但疗效高度依赖癌种免疫环境、联合治疗和患者筛选，远不是一个可以简单复制到所有肿瘤的平台。

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这不是普通的“疗效不够好”

BNT122-01共计划入组约327名已经完成手术和辅助化疗、但血液中仍能检测到循环肿瘤DNA，也就是ctDNA阳性的高危Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌患者。

ctDNA阳性意味着影像学上虽然已经看不到肿瘤，但体内很可能仍残留微小病灶，复发风险显著高于ctDNA阴性患者。

研究将autogene cevumeran单药与“观察等待”进行比较，主要终点是无病生存期，目标是通过针对每位患者肿瘤突变定制的mRNA疫苗，训练T细胞识别并清除残留癌细胞。

然而，独立数据安全监察委员会在最新审查中发现，两组患者的总生存期出现“数值失衡”，并认为继续研究已不太可能改变疗效结论，因此建议停止治疗并终止试验。BioNTech没有公布死亡人数和风险比，但Genentech随后确认，疫苗组死亡人数更多。

需要强调的是，DSMB没有发现与autogene cevumeran相关的新安全信号。因此，目前不能直接得出“疫苗增加死亡风险”的结论。总生存期失衡可能来自随机差异、患者基线不平衡、复发后的治疗差异，也可能反映疫苗未能控制疾病。最终判断仍需等待完整数据。

但这显然比普通的无效终止更令人担忧：产品不仅没有显示预期获益，OS方向甚至暂时不利。

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失败其实早有预警

这次终止并非毫无征兆。

2025年10月，BNT122-01已经跨过预设的无效性边界。由于当时事件数量和随访时间不足，DSMB认为数据尚未成熟，同时没有发现安全问题，因此允许研究继续。

今年6月，DSMB在又一次预设中期分析后仍建议研究不作修改继续推进。BioNTech当时预计，最终事件驱动分析将在2027年进行。

两个月后，随着更多事件积累，OS数值失衡使继续试验失去意义。

因此，这次结果更准确的定义不是“突然失败”，而是早期无效信号经过进一步随访后未能逆转，并增加了一个不利的OS方向。

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为什么Moderna成功，BioNTech却失败?

两项研究都属于个体化新抗原mRNA疫苗，但临床环境完全不同。

黑色素瘤通常具有较高突变负荷和较丰富的新抗原，肿瘤内部已经存在一定数量的免疫细胞。mRNA疫苗相当于告诉免疫系统“应该攻击谁”，Keytruda则解除T细胞受到的PD-1刹车，两者形成互补。

结直肠癌则完全不同。除MSI-H等少数亚型外，大多数结直肠癌免疫细胞浸润不足、免疫抑制微环境明显，对检查点抑制剂本来就不敏感。

mRNA疫苗即使成功诱导出针对新抗原的T细胞，这些T细胞也可能无法进入肿瘤、无法持续扩增，或者进入后迅速受到免疫抑制。

简单理解，疫苗解决的是“识别敌人”，但冷肿瘤的问题还包括“士兵进不去”和“进去了也打不动”。BNT122-01又没有联合检查点抑制剂，仅靠疫苗单药挑战结直肠癌，本身就是难度极高的设计。

所以，这次结果不能证明BioNTech的疫苗技术一定逊于Moderna，更不能否定整个个体化mRNA疫苗平台。它首先否定的是：在免疫冷的结直肠癌中，仅凭mRNA疫苗单药就能清除微小残留病灶的假设。

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胰腺癌研究继续，但风险明显上升

BioNTech表示，autogene cevumeran用于术后胰腺导管腺癌的二期IMcode003研究将继续进行。

该研究与结直肠癌试验存在重要区别：autogene cevumeran并非单药，而是与Tecentriq及化疗联合使用。此前小样本一期数据中，部分患者产生了明显的新抗原特异性T细胞反应，产生免疫应答的患者无复发生存期也更长。

但胰腺癌同样是典型冷肿瘤，免疫抑制程度甚至可能强于结直肠癌。因此，BNT122-01失败虽然不能直接读穿IMcode003，却必然降低其成功概率。

接下来需要关注的不只是胰腺癌研究最终是否达到DFS终点，还包括疫苗诱导的T细胞能否真正进入肿瘤、免疫应答与临床获益是否存在稳定关联，以及加入检查点抑制剂和化疗后能否克服冷肿瘤微环境。

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对BioNTech和mRNA癌症疫苗意味着什么?

对BioNTech而言，这是autogene cevumeran的第二次二期挫折。此前，该药用于肌层浸润性膀胱癌的IMcode004研究已因标准治疗快速变化而终止。

BNT122-01失败会显著压低这款产品在结直肠癌中的价值，并削弱市场在Moderna三期成功后赋予BioNTech的“同类平台溢价”。BioNTech股价下跌约8%并不过度，因为市场需要重新区分“mRNA癌症疫苗已经得到验证”和“BioNTech所有mRNA肿瘤项目都会受益”这两件事。

但这也不是对BioNTech整体肿瘤战略的致命打击。公司当前价值重心已经逐渐转向PD-L1×VEGF双抗pumitamig、ADC及其他联合疗法，个体化mRNA疫苗更接近高风险平台期权。

对整个行业而言，结论则更加清晰：Moderna的成功证明个体化mRNA疫苗可以成为真正的抗癌药物;BioNTech的失败证明，这种成功不能脱离癌种和联合方案随意外推。