一周前，脂蛋白 (a) (Lp(a))还是 2026 年心血管领域最接近打开全新百亿美元市场的靶点之一。而最有可能率先打开这一市场的，是诺华的 Pelacarsen。

作为整个赛道进展最快的候选药物，Pelacarsen 的一项大型 III 期心血管结局研究 Lp(a)HORIZON 纳入了超过 8300 名患者，将直接检验显著降低 Lp(a) 能否真正减少心血管事件。

9 月 4 日，答案揭晓：不能。

更值得关注的是，这并不是孤例。从阿斯利康/Ionis TTR 沉默剂 Eplontersen，到 BMS/强生 FXIa 抑制剂 Milvexian，再到诺和诺德 IL-6 单抗Ziltivekimab，几项备受期待的心血管 III 期结局研究相继未能兑现预期的临床获益。

这些多个机制迥异的项目都暴露出同一个问题：显著改变靶点和生物标志物，并不等于带来足够大的临床获益增量，心血管新药的故事又该如何讲下去?

Lp(a) 首个大型结局试验失利

Pelacarsen 是一款靶向 LPA mRNA 的反义寡核苷酸(ASO)药物，通过 N-乙酰半乳糖胺实现肝细胞靶向，减少载脂蛋白 (a) 合成，从源头降低 Lp(a)。

此前 II 期研究中，最高给药方案可使 Lp(a) 平均降低约 80%，因此进入 III 期之后，药物能否有效降低生物标志物已经没有太大悬念，真正需要回答的是，这种降低能否转化为心血管结局获益。

Lp(a)HORIZON 研究纳入 8323 名已经存在心血管疾病、Lp(a)≥70 mg/dL 的患者，并预设分析 Lp(a)≥90 mg/dL 的更高水平人群。这些患者在接受现代指南推荐的降脂、降压等治疗的基础上进一步加入 Pelacarsen，观察能否继续减少心血管事件。

根据诺华发布的新闻稿，现在能够确认的是，Pelacarsen 在 III 期中确实降低了 Lp(a)，但与安慰剂相比，未能显著降低由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及需要住院的紧急冠状动脉血运重建组成的复合心血管事件风险。

这个结论的边界非常重要。Lp(a)HORIZON 没有证明 Pelacarsen 降低心血管事件风险的临床获益，但同时也尚不足以推翻 Lp(a) 与心血管疾病之间已经建立的遗传学因果关系，也不能就此认定整个 Lp(a) 治疗策略已经失败。

目前已有大量研究支持 Lp(a) 属于独立且具有因果意义的心血管危险因素。2026 年新版 ACC/AHA 血脂异常管理指南也强调，Lp(a) 水平主要由遗传因素决定，并与终生 ASCVD 风险相关。

但遗传学反映的是几十年甚至终生 Lp(a) 暴露差异，而 Lp(a)HORIZON 研究的是已经形成动脉粥样硬化以后，再进行几年的药物干预。终生风险差异能否在晚期、有限时间内被逆转，本身就是两个不同的问题。

Lp(a) 赛道后来者仍有几个关键变量

对 Pelacarsen 而言，缺少心血管结局获益将直接削弱诺华此前对其数十亿美元级的商业预期，而更大的影响，则落在整个 Lp(a) 赛道。

安进的 Olpasiran 已经进入超过 7000 例患者参加的 OCEAN(a)-Outcomes III 期研究;礼来的 Lepodisiran 正在约 1.73 万例患者中进行 ACCLAIM-Lp(a) 结局研究;礼来还在同步推进首个口服小分子 Lp(a) 形成抑制剂 Muvalaplin 的大型 III 期项目...

截图来源：丁香园 Innopilot

此前这些项目主要的竞争问题是降幅、给药频率和便利性，Lp(a)HORIZON 之后，它们重新面对一个最基础的问题：这种靶向治疗最终能否减少心血管事件。

后续项目仍然保留几个重要的差异变量。

首先是降低幅度。Pelacarsen 在 II 期将 Lp(a) 降低约 80%，而 Olpasiran 和 Lepodisiran 等小干扰 RNA( siRNA)药物在中期研究中能够实现 90% 以上的降幅。虽然这一差异目前不能被简单理解为「降得越多就一定越有效」，但 Lp(a)HORIZON 完整数据公布以后，一个关键问题将是心血管获益是否存在明显的暴露—效应关系，以及 80% 左右的降幅是否仍然不足。

第二个变量是患者选择。Lp(a)HORIZON 研究的是已经存在明确心血管疾病的二级预防患者，这些患者同时接受现代降脂和降压治疗。在标准治疗的基础上，Lp(a) 能够进一步降低的残余风险可能低于早期预期。

第三个变量则更加值得关注，即治疗时点。如果 Lp(a) 的危害主要来自长期累积暴露，那么更早开始降低 Lp(a) 理论上可能比已经发生心肌梗死或形成广泛动脉粥样硬化以后再干预更接近遗传学所预测的效果。

基于此，安进已经布局 OCEAN(a)-PreEvent，尝试在 Lp(a) 升高、具有较高风险但尚未发生首次重大心血管事件的人群中进行一级预防研究;礼来的部分 III 期项目也开始覆盖首次事件高风险人群...

因此，Lp(a)HORIZON 之后的竞争重点已经不再只是降得更深、给药更少和使用更方便，或许还要包括什么时候开始治疗、选择什么样的患者，以及需要多长时间等变量才能看到结局差异。

心血管 III 期最近接连失败

Pelacarsen 的失败之所以更加引人关注，还因为它发生在几起重要心血管 III 期失败之后。

最典型的一个案例来自阿斯利康与 Ionis 的 Eplontersen。这款已经获批治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病(也称为 ATTRv-PN)的 TTR 沉默剂，正试图进入更大的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)市场。

然而 CARDIO-TTRansform III 期研究显示，截至 140 周，相比安慰剂组，Eplontersen 组未能显著降低心血管死亡和复发性心血管临床事件复合终点的发生率，风险比为 0.89(95%CI 0.73—1.09，P=0.277)。

这里最值得关注的同样是背景治疗。研究开始时 57% 的患者已经接受 TTR 稳定剂，另有 24% 的患者在试验过程中开始使用稳定剂治疗。结果显示，在已经接受稳定剂的患者中，没有观察到明确的额外治疗效果。药理作用依然存在，缺失的是在稳定剂基础上的额外临床获益。

类似的问题也出现在百时美施贵宝(BMS)与强生共同开发的口服、小分子、选择性凝血因子 XIa(FXIa)抑制剂 Milvexian。FXIa 抑制一直被寄予厚望，旨在在抑制病理性血栓形成的同时尽可能保留正常止血功能。

但 LIBREXIA ACS III 期同样未能成功。该研究共纳入 14194 名近期发生急性冠脉综合征的患者，在标准抗血小板治疗基础上加入 Milvexian 或安慰剂。结果显示，Milvexian 组的心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中发生率为 5.4%( vs 5.1%)，HR 为 1.05(95%CI 0.91—1.21，P=0.50)，没有显示额外的缺血事件降低。

截图来源：《N Engl J Med》(42670965)

7 月 31 日，诺和诺德公布 IL-6 单抗 Ziltivekimab III 期 ZEUS 研究结果，而 IL-6 长期被认为参与动脉粥样硬化的炎症过程。

结果显示，Ziltivekimab 实现了预期的 IL-6 通路抑制，并显著降低高敏 C 反应蛋白(hsCRP)。然而在超过 6300 名动脉粥样硬化性心血管疾病合并慢性肾病和炎症患者中，Ziltivekimab 在三点主要不良心血管事件的风险比为 0.99，95% 置信区间为 0.88 至 1.11，几乎没有观察到任何风险下降。

很快，这次失败进一步波及 Ziltivekimab 的后续 III 期开发。9 月 7 日，诺和诺德提前终止了两项针对射血分数轻度降低或保留型心衰患者的 III 期研究 HERMES 和 ATHENA 。独立数据监测委员会在评估现有数据后认为，两项研究成功的可能性很小。

TTR、FXIa、IL-6 和 Lp(a) 在生物学上彼此相距很远，这些失败很难归结为某一类靶点或技术平台。更值得注意的共同背景，是现代心血管患者已经接受降脂、降压、抗血小板、抗凝以及越来越成熟的心衰和代谢治疗。

这意味着，新药进入临床开发以后，面对的已经不再是一个「治疗空白」的心血管患者，而往往是一个经过多层干预之后仍然存在残余风险的患者，真正需要证明的是在现有标准治疗已经发挥作用以后，这款新药还能增加多少获益。

结语

Lp(a)HORIZON 没能给这个百亿美元级赛道如期带来第一张入场券，反而关上了一道「生物标志物下降即可推断结局获益」的方便之门。

但是 Lp(a) 的故事没有就此结束，心血管领域也没有，只不过故事的讲法变了。在标准治疗面前，所有后来者都必须要先回答一个问题：在患者已经获得多重有效治疗之后，这款新药究竟还能带来多少额外的临床获益?