5月18日，默沙东(Merck)宣布，其与科伦博泰合作开发的靶向TROP2的抗体偶联药物(ADC)Sacituzumab Tirumotecan(sac-TMT)在治疗晚期或复发性子宫内膜癌关键的全球三期临床试验TroFuse-005中，达到了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点，同时也达到了客观缓解率(ORR)次要终点。

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OS与PFS的双重获益

子宫内膜癌是全球女性中发病率第六、也是妇科最常见的恶性肿瘤之一。尽管早期发现的患者预后相对乐观，但对于晚期或复发性患者而言，生存曲线的尾部依然陡峭。近年来，含铂化疗与PD-1/L1免疫检查点抑制剂的联合或序贯使用，极大地延长了部分患者的生存期。

然而，当患者在铂类药物和免疫治疗失效后，传统单药化疗(如多柔比星或紫杉醇)常被用作挽救性治疗方案，这类治疗方案的客观缓解率(ORR)往往不尽如人意，且伴随着较高的毒副作用。

TroFuse-005是首个在这一特定患者群体中，证明相比传统化疗能够同时带来OS和PFS双重改善的全球三期临床试验。这意味着它不仅在影像学上延缓了疾病的步伐，更在宏观生命尺度上为患者争取到了实实在的生存时间。

抗体偶联药物(ADC)被业界形象地比喻为“生物导弹”，其核心理念在于通过靶向特异性抗原的抗体，将具有强大杀伤力的细胞毒性药物(有效载荷)精准输送至肿瘤细胞内部。TROP2(滋养层细胞表面抗原2)作为一种在多种上皮源性肿瘤(包括子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌等)中高度表达的跨膜糖蛋白，自然成为了各大药企竞相角逐的“明星靶点”。

然而，靶点明确并不等同于研发的一帆风顺。TROP2在正常组织中亦有低水平表达，这意味着如果ADC在血液循环中不够稳定，导致毒素提前释放，就会引发严重的脱靶毒性;反之，如果连接子(Linker)过于牢固，到达肿瘤细胞后无法有效释放毒素，药物就会失去杀伤力。

芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)是科伦博泰自主研发，采用独特双功能连接子开发而成。该连接子一方面通过与抗TROP2单抗沙妥珠单抗形成不可逆结合，另一方面在溶酶体中可从贝洛替康衍生物拓扑异构酶I抑制剂有效载荷pH敏感裂解，从而最大限度将有效载荷递送至肿瘤细胞，药物抗体比(DAR)达到7.4。

sac-TMT通过重组抗TROP2人源化单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面的TROP2，其后被肿瘤细胞内吞并于细胞内释放有效载荷KL610023。KL610023作为拓扑异构酶I抑制剂，可诱导肿瘤细胞DNA损伤，进而导致细胞周期阻滞及细胞凋亡。此外，其亦于肿瘤微环境中释放KL610023。鉴于KL610023具有细胞膜渗透性，其可实现旁观者效应，即杀死邻近的肿瘤细胞。

TroFuse-005试验中观察到的安全性数据与此前报道一致，并未出现新的安全信号。

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后K药时代

众所周知，默沙东凭借其PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda，俗称“K药”)，在全球肿瘤免疫治疗领域占据了长期的统治地位。然而，随着K药核心专利即将到期，默沙东正面临着“后K药时代”营收断崖焦虑。在K药的光环逐渐褪去之前，默沙东正在寻找下一个支撑千亿市值的增长引擎。

从默沙东近年来的动作不难看出，除了继续挖掘K药的潜力外，拥抱ADC赛道是其最重要的突围方向之一。ADC不仅具备单药作战的实力，其造成的肿瘤细胞死亡还能释放肿瘤抗原，改变肿瘤微环境，使其从“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，这在理论上使得ADC成为了PD-1类免疫疗法的“黄金搭档”。

在这一背景下，默沙东构建了庞大且野心勃勃的“TroFuse”临床开发计划。这个计划的广度与深度在当前的TROP2 ADC竞争中显得尤为突出。据透露，该计划目前包含多达17项正在进行的全球三期临床试验，覆盖子宫内膜癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等多个癌种，可用于单药及与免疫疗法联合使用。其中，单在女性肿瘤领域就布局了10项三期临床。

此次TroFuse-005试验的成功，是这一庞大计划中首个取得积极结果的三期临床，验证了sac-TMT在特定适应症下的成药性，并为整个TroFuse计划注入了一剂强心针。

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强强联合

过去几年里，随着中国本土Biotech研发实力的迅速崛起，中国逐渐从单纯的仿制药大国向全球创新药的策源地之一转型。尤其是ADC领域，得益于相对成熟的抗体工程技术和灵活的连接子/毒素平台，中国企业展现出了极强的跟进甚至创新能力。

科伦博泰正是其中的佼佼者。芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)是全球首个在肺癌适应症获批上市的TROP2 ADC药物。截至目前，芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)的4项适应症已在国内获批，分别用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段)的不可切除的局部晚期或转移性TNBC;经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC;经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC;既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性的HR+/HER2- (IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-) BC。

此外，芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)的新增适应症上市申请已获NMPA受理，用于联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1肿瘤比例分数(TPS)≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC，并被纳入优先审评审批程序。

2022年5月，科伦博泰授予默沙东在大中华区(包括中国内地、香港、澳门及台湾)以外的所有地区开发、使用、制造及商业化芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)的独家权利。

从默沙东的角度来看，这种“License-in”模式是应对内部研发周期长、风险高的一种有效对冲。在强敌环伺的肿瘤赛道，时间往往比金钱更宝贵。直接引入经早期临床验证的高潜力资产，不仅填补了自身在某些特定ADC靶点上的空白，还能迅速与自有的免疫治疗管线形成协同效应。

目前，全球首个获批上市的TROP2 ADC是吉利德的Trodelvy(戈沙妥珠单抗)，其已在三阴性乳腺癌和尿路上皮癌等领域取得了一定的市场地位。此外，阿斯利康与第一三共联合开发的Dato-DXd也是该赛道的重磅玩家，尽管其在肺癌领域的某些临床试验数据曾引发过业界的争议，但整体实力依然不容小觑。

面对如此强劲的先发对手，默沙东采取差异化的适应症突破策略。相比于在乳腺癌和非小细胞肺癌这类“红海”市场中与先发者正面硬刚，选择子宫内膜癌作为突破口无疑是明智之举。如前文所述，子宫内膜癌尤其是后线治疗领域，存在着巨大且未被满足的临床需求。目前在这个特定适应症中，尚未有任何一款ADC药物获批。

默沙东关于sac-TMT的TroFuse-005这一进展再次证明，尽管新药研发的道路充满荆棘、失败率极高，但建立在扎实生物学基础、精妙分子设计和严谨临床规划之上的创新，终将结出果实。