今年4月份，赛诺菲宣布其TSLP/IL-13双抗lunsekimig在哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)的II期研究中均达到了主要终点和关键次要终点。在最近的ERS会议上，赛诺菲公布了该双抗治疗中重度哮喘的详细临床数据，临床结构显示，lunsekimig在中重度哮喘治疗中可以将急性加重率降55.3%。

疗效方面：300 mg Q4W 将 AAER 从 0.702 压到 0.314 次/人年，相对风险降低 55.3%(95% CI 27.8-72.3)，多重性调整后单侧 p=0.0016，在预设检验程序的 Step 1 即跨过 α=0.025 门槛。这一幅度对应绝对降幅约 0.39 次/人年——对一个年加重率本身并不算极高的中重度人群而言，临床意义明确。

两个较低/较长间隔剂量组(60 mg Q4W RRR 37.7%、300 mg Q8W RRR 39.3%)在点估计上同样呈现临床意义的改善，但多重性调整后 p=0.0285，未达预设显著标准。

关键次要终点：FEV1 改善起效快，且持续到 48 周

第 48 周 pre-BD FEV1 的 LSM(最小二乘均值)较基线变化，相对安慰剂的组间差值：60 mg Q4W 为 0.134 L(95% CI 0.045-0.222)，300 mg Q8W 为 0.100 L(0.011-0.189)，300 mg Q4W 为 0.125 L(0.036-0.214)。300 mg Q4W 经过多重性调整后 p=0.0183(Step 2)，达到预设显著标准;60 mg Q4W 与 300 mg Q8W 的名义 95% CI 均不含 0，但幻灯片注明其 p 值未展示——按预设程序，这两臂的检验在 Step 1(AAER)未通过后即告中止，α 没有流向它们的 FEV1 检验。

比终点数值更值得看的是时间曲线：300 mg Q4W 的 FEV1 改善在第 4 周即与安慰剂分离，此后全程维持到第 48 周，呈"快速且持续"(rapid and sustained)的形态。

首次急性加重时间：300 mg Q4W 的风险比 0.601(95% CI 0.382-0.944)，对应风险降低 39.9%;300 mg Q8W 的 HR 0.592 与之几乎相同。从效应量看，这一终点与 AAER 55.3% 的降幅彼此印证：延迟首次急性加重与降低总加重次数是两个互补的临床收益维度。

症状与生活质量：改善真实存在，但未达组间 MCID 阈值

ACQ-5(分数越低越好)：60 mg Q4W -0.312(-0.533~-0.090);300 mg Q8W -0.420(-0.641~-0.198);300 mg Q4W -0.353(-0.575~-0.130)

AQLQ(分数越高越好)：60 mg Q4W +0.151(0.099~0.514);300 mg Q4W +0.334(0.081~0.586)

三个剂量组在 ACQ-5 上均相对安慰剂额外改善 0.31-0.42 分，AQLQ 上改善 0.15-0.33 分，除 60 mg Q4W 的 AQLQ 外，95% CI 基本不含 0。但以患者报告结局常规的组间最小临床重要差异(MCID≈0.5)衡量，这些组间差值尚未触线——症状与生活质量的组内改善幅度更大，只是安慰剂组同样有可观的背景改善。

亚组一：急性加重史越多，获益越高

过去一年 ≥3 次急性加重的患者(300 mg Q4W n=22 vs 安慰剂 n=19)AAER 相对降低高达 86.9%，ACQ-5 组间差值 -1.000——这是全场唯一明确越过 MCID 的亚组患者报告结局;≥2 次亚组的至首次急性加重 HR 为 0.494(95% CI 0.292-0.835)。疾病负担越重的患者，从双靶阻断中拿到的绝对与相对获益越大。这一趋势若在 3 期重现，将为"高危哮喘优先获益人群"的定位提供依据。

亚组二：T2 炎症越高获益越大，但低 T2 并非无效

高 T2 人群(FeNO ≥25 ppb 或嗜酸性粒细胞 ≥300 cells/µL)的获益最为突出：AAER 分别降低 65.1% 与 70.6%，FEV1 的组间差达 0.263 L 与 0.176 L。低 T2 亚组的 95% CI 越过 0(AAER RRR 的点估计分别为 39.5% 与 34.8%)，无法确证统计显著——但也没有出现"低 T2 无效甚至更差"的反向信号。

安全性：整体耐受良好，无死亡，ADA 未见影响

各剂量组的任何 TEAE 率略高于安慰剂(72.2%-78.6% vs 67.1%)，但严重 TEAE、SAE 率均不高于安慰剂，全研究无死亡。治疗期间出现的最常见 SAE 为肺炎(1.3%)、哮喘加重(1.1%)与前列腺癌(0.6%);导致永久停药最常见的原因是前列腺癌(0.6%)与妊娠(0.6%)。常见 TEAE(任一臂 ≥5%)以上呼吸道感染(12.2%)、鼻咽炎(9.6%)、注射部位反应(9.0%，300 mg Q8W 臂最高 13.9%)、头痛(5.1%)为主;60 mg Q4W 臂尿路感染率偏高(9.1% vs 其他臂 2.6-3.9%)

总结：

1)300 mg Q4W 达到主要终点——AAER 相对降低 55.3%(多重性调整 p=0.0016)，绝对降幅约 0.39 次/人年;

2)关键次要终点 FEV1 同步达标，改善第 4 周起效并维持至 48 周(LSM 差 0.125 L，p=0.0183);

3) 至首次急性加重时间方向一致(HR 0.601)，多重性调整 p=0.0483，未达预设阈值但效应量与主终点相互印证;

4) 亚组呈现清晰梯度——急性加重史 ≥3 次者 AAER 降 86.9%、FeNO ≥25 ppb 者降 65.1%，低 T2 亚组仍保留获益方向，全人群入组的设计得到支持;

5)安全性总体良好，无死亡、无 Fc 效应功能相关的意外信号，ADA 不干扰暴露与疗效。

在国内，康诺亚也开发了相同靶点的双抗，不同的是，其半衰期更长，可以达到半年给药，并且康诺亚已经宣布长效TSLP x IL-13双阻断剂CM512治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)II期临床试验达到全部研究终点，并于9月1日开启了Ⅲ期临床。