9月8日，诺华迎来了近年来最糟糕的一个交易日。公司股价收跌10.9%，创下有记录以来最大单日跌幅，约260亿瑞士法郎、折合约320亿美元市值蒸发。导火索是delpacibart etedesiran(del-desiran)治疗1型强直性肌营养不良症(DM1)的III期HARBOR研究未达到主要终点。就在前一个交易日，备受期待的Lp(a)药物pelacarsen刚刚公布III期心血管结局研究失败;此前，诺华又因3例死亡事件暂停了rap-cel多项自身免疫疾病研究。短短数日之内，几项被寄予厚望的后期资产接连受挫。

真正让华尔街诟病的，是这些失败开始触及诺华未来增长的几个关键支柱。Del-desiran来自诺华今年2月底刚刚完成的Avidity Biosciences收购，这笔交易价值高达120亿美元，是Vas Narasimhan担任CEO以来规模最大的一笔并购。交易完成仅半年，其中最重要的后期资产之一就在关键性III期研究中失利。与此同时，Entresto已经受到仿制药竞争影响，Cosentyx、Kisqali和Kesimpta等核心产品又将在2030年前后逐渐面对专利压力。一个临床失败因此迅速演变成了对诺华资产选择、尽职调查和并购能力的重新审视。

01

120亿美元押注的核心资产

半年后倒在III期

2025年10月，诺华宣布以约120亿美元收购Avidity Biosciences，并于2026年2月底完成交易。Avidity当时已经拥有三项后期神经肌肉疾病项目：del-desiran用于DM1，del-zota用于适合外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症，del-brax用于面肩肱型肌营养不良症。三项资产均建立在Avidity的抗体寡核苷酸偶联平台之上，核心优势是利用抗体提高寡核苷酸向骨骼肌的递送效率。

其中，del-desiran是整笔交易中最重要的资产之一。DM1由DMPK基因中的CTG重复异常扩增引起，异常RNA在细胞核内积聚并干扰多种RNA正常剪接，进而造成肌强直、肌无力以及心脏、呼吸等多系统症状，目前仍缺乏能够直接针对病因并改变疾病进程的获批疗法。del-desiran通过靶向转铁蛋白受体1的抗体将siRNA递送至骨骼肌，降低DMPK(强直性肌营养不良蛋白激酶) mRNA，并进一步恢复异常的RNA剪接。此前临床研究显示，这一药物能够有效进入肌肉，并在RNA降低和剪接纠正方面产生明显作用。

正是这些数据帮助Avidity获得了极高估值。诺华收购材料引用的外部预测显示，del-desiran峰值年销售额最高可达到60亿美元。诺华2026年中期财务报告进一步显示，Avidity收购形成的约113亿美元研发类无形资产中，约75亿美元归属于DM1项目。

9月8日公布的HARBOR研究却没有达到预期。这项III期研究共纳入159名DM1患者，主要终点为视频手部张开时间，用于评价患者握拳后重新张开手掌的速度，也就是DM1典型的肌强直表现。最终，del-desiran与安慰剂相比未达到统计学显著差异。诺华表示，部分次要终点和探索性分析仍观察到临床活性，将继续分析完整数据，并与监管机构讨论后续开发路径，但原先最直接的注册预期已经受到明显影响。

资本市场此前对这项药物的成功概率并不悲观。Barclays预测其峰值年销售额达到31亿美元，并给予60%的成功概率;Jefferies甚至给出80%的获批概率和约15亿美元峰值销售额预测。Verso Investment Management分析师James Eugene因此将HARBOR称为诺华一项“必须赢”的研究。它既承担着证明120亿美元Avidity交易价值的任务，也被视为诺华2030年前后潜在的新增长支柱。

市场反应之所以如此猛烈，还因为诺华此前已经享受了相当明显的估值溢价。路透社引用LSEG数据比较显示，临床结果公布前，诺华预期市盈率约16.4倍，高于阿斯利康、罗氏和诺和诺德，也明显高于GSK和赛诺菲。这种估值很大程度上建立在一个判断之上：诺华现有产品仍能增长，后期管线也能持续产生新的大型产品。2026年下半年，remibrutinib、pelacarsen和del-desiran原本被视为三项重要读出，最终却是一胜两负。HARBOR失败因此削弱的不只是一个项目的销售预期，也迫使市场重新计算诺华整个后期管线应该享受多少溢价。

02

120亿美元交易开始接受反向审视

HARBOR失败之后，Jefferies分析师Michael Leuchten提出了最尖锐的质疑。他认为，问题已经超出单项临床研究本身，结果很可能再次引发市场对诺华尽职调查(due diligence)和BD方式的讨论。这里的关键并不在于要求诺华提前预测III期一定成功，而在于诺华在支付120亿美元之前，到底如何判断del-desiran已经消除了多少风险，又如何给剩余的不确定性定价。

首先受到重新审视的是生物标志物与临床获益之间的距离。del-desiran此前那些最令人鼓舞的数据来自肌肉递送、致病RNA降低和异常剪接纠正，这些结果证明药物确实产生了预期的分子作用，但患者的肌强直和功能能否同步改善，仍需要后期临床验证。HARBOR最终恰恰没有跨过这一步。对于一个已经进入III期、并被赋予数十亿美元商业价值的项目，如果主要去风险依据仍然集中在分子和生物标志物层面，那么诺华当初如何评价这种临床转化风险，就很容易成为质疑对象。

资产选择本身同样受到关注。Jefferies指出，诺华收购Avidity时，DM1领域并非只有一种技术路线可以选择，不同方案在组织穿透、药代动力学、药效学以及临床数据解释方面已经存在争论。换句话说，诺华作出的并不是一个简单的“买或不买”决定，而是在多种技术和资产之间进行了选择。如今核心项目失败，市场自然会回头追问：Avidity相对于其他竞争路线的优势，当时是否被估计得过高。

这并非后见之明。del-desiran此前也的确经历过开发波折。2022年，其I/II期MARINA研究曾因最高剂量组一名患者发生双侧丘脑缺血而被FDA部分临床暂停，随后监管机构在审查整体安全数据后解除限制。这一事件与本次疗效失败没有直接关系，但说明该项目在收购前并非没有需要额外评估的不确定性。

交易时点则进一步放大了争议。诺华今年2月底完成收购，9月初HARBOR便公布结果，中间只有半年。等待III期结果，可以进一步解除临床风险，但一旦成功，资产价格可能大幅上升，甚至面临其他买家的竞争;提前完成收购，则意味着诺华主动承担关键性研究失败的风险。现在结果失利，市场重新检查这笔风险交换是否划算，也就不足为奇。

目前还不能简单把Avidity定义为一次“尽调失败”。真正受到质疑的是三个方面：诺华是否准确理解了已有临床数据，是否在竞争资产中选对了路线，以及120亿美元的价格是否充分反映了仍然存在的临床风险。

03

Avidity失利

诺华的并购信誉开始松动

几家主要机构在9月8日的评论角度不同，但指向已经明显超出了del-desiran本身。Jefferies关注的是资产选择和尽职调查，Morgan Stanley则认为，这次失败正在挑战诺华的增长和并购战略。按照其判断，del-desiran很可能无法在没有新增III期研究的情况下直接申报，甚至可能需要调整主要终点。如果最终如此，诺华购买后期资产时最重要的时间优势也会明显缩水，额外数年的开发意味着更多投入、更强竞争和新的失败风险。

Barclays和Guggenheim更关注Avidity交易对诺华估值的影响。Guggenheim早在结果公布前就将HARBOR视为验证这笔120亿美元交易的关键研究，Barclays则预计del-desiran峰值年销售额达到31亿美元。研究失败后，市场需要重新计算的已经不只是这项药物的价值，还包括诺华此前凭借强劲管线获得的估值溢价。Jefferies随后也指出，对诺华2030年以后增长的担忧很可能重新出现。

Verso的James Eugene认为，Avidity交易规模巨大，而市场此前又对del-desiran抱有较高成功预期，这次失败会直接削弱投资者对诺华收购策略的信心，并把更多压力转移到其他后期资产。Vontobel分析师Stefan Schneider的态度相对谨慎，没有因为HARBOR失败立即改变对Avidity另外两项资产的判断，但同样承认，公司整体可信度受到进一步影响。

这些评论合在一起，真正被市场重新评价的是诺华过去多年建立起来的一项核心能力：从外部筛选资产并通过并购补充增长。诺华此前通过AAA和Endocyte两笔交易建立了放射性配体治疗业务，Pluvicto已经成长为重要产品;Narasimhan任内完成的Endocyte交易，以及随后收购The Medicines Company获得inclisiran并推出Leqvio，也强化了市场对诺华外部资产选择能力的认可。

Avidity打破的正是这种默认信任。120亿美元购买一家尚无商业化产品的生物技术公司，本身就意味着大量价值来自对未来临床成功率的判断。HARBOR失败并没有推翻诺华此前的成功记录，却会让市场在下一笔大型交易出现时，更仔细地检查临床证据、竞争路线和交易价格，而不再简单接受管理层对资产价值的判断。

04

专利悬崖下

诺华仍然离不开并购

对诺华而言，更棘手的问题还在后面。公司并不能因为Avidity遭遇挫折就减少对外部创新的依赖，未来几年反而可能更加需要并购。Entresto已经受到仿制药竞争影响，Cosentyx将在2029年前后逐渐面临专利压力，Kisqali和Kesimpta也将在2031年前后进入知识产权保护减弱阶段。这几项产品目前仍是诺华最重要的收入和增长来源之一，而公司仍然维持2025年至2030年销售额年复合增长5%—6%的目标。

Avidity原本就是为这一阶段提前准备增长资产。del-desiran一旦顺利上市，有望在2030年前后成为数十亿美元级产品，现在这部分预期明显下降;pelacarsen同期失败，又削弱了另一项潜在大型资产。短时间内两项后期项目同时受挫，使诺华未来需要从其他管线甚至新的外部交易中寻找替代增长。

这也形成了一个颇为尴尬的局面：上一笔收购没有完全提供预期中的增长，可能反而迫使诺华通过下一笔收购来填补缺口。对大型制药公司而言，持续更新产品组合本来并不罕见，但诺华现在面临的问题是，并购需求上升的同时，市场对其大型交易判断能力的信任却在下降。未来如果再次拿出100亿美元甚至更高价格购买一家生物技术公司，投资者很可能要求更成熟的临床证据、更明确的竞争优势以及更合理的风险定价。

Avidity本身也还远没有被判定为失败。del-zota已经获得FDA优先审评，del-brax也凭借积极的早期数据继续推进监管沟通，整个抗体寡核苷酸偶联平台仍然保留相当价值。但del-desiran失利之后，证明120亿美元交易合理性的压力已经更多转移到剩余两项资产身上。如果它们顺利进入市场，HARBOR最终可能只是一个核心项目的失手;如果后续资产同样出现分子作用明确、临床获益不足的问题，市场对Avidity的质疑才会真正扩展到整个平台和整笔交易。

诺华过去的问题，是需要多少外部资产才能填补2030年以后的增长缺口。现在的问题多了一层：专利悬崖仍在逼近，公司仍然需要继续买，但Avidity让下一笔大型并购承受了更高的证明压力。诺华也许会越来越需要收购，但它已经越来越不能买错。

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