今日，百济神州宣布NMPA通过优先审评程序，附条件批准了靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器(TCE)抗体安泰适(注射用塔拉妥单抗)上市，用于既往接受过至少2种系统性(包括含铂化疗)失败的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成人患者。该药物由百济神州与安进共同负责在中国大陆的开发和商业化。

长期以来，小细胞肺癌(SCLC)的后线治疗面临着无标准方案可依、患者生存期极短的严峻挑战。塔拉妥单抗作为国内首个获批应用于实体肿瘤领域的DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器(TCE)药物，为处于临床后线的ES-SCLC患者提供了一种全新的靶向免疫治疗路径。

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临床困境

在肺癌亚型中，小细胞肺癌约占15%。与非小细胞肺癌(NSCLC)因EGFR、ALK等众多驱动基因的发现而迎来靶向治疗的快速发展不同，SCLC的靶向药物研发长期进展缓慢。作为一种由神经内分泌细胞起源的恶性肿瘤，SCLC具有侵袭性强、倍增时间短、早期易发生广泛转移等临床特征。

由于疾病进展通常较为迅猛，约三分之二的患者在初诊时已处于广泛期(ES-SCLC)，通常不再具备手术指征。在过去三十年中，“依托泊苷联合铂类”的化疗方案长期作为该疾病的一线基础治疗。这种方案的特点是初期响应率较高(客观缓解率通常可达60%以上)，但多数患者在数月内易出现疾病复发或进展，且复发后的肿瘤往往表现出较强的耐药性。

近年来，免疫检查点抑制剂(如PD-L1单抗)的引入改善了这一局面。多项大型临床研究证实，在化疗基础上联合PD-L1单抗，可为ES-SCLC患者带来一定的生存获益，使得中位总生存期(OS)从约10个月延长至12到13个月左右。然而，这一获益幅度在临床上仍有较大的提升空间。

真正的治疗难题集中在二线及后线。当患者经历含铂化疗和免疫治疗后发生进展，其后续治疗选择十分有限。传统的二线化疗药物(如拓扑替康)缓解率相对有限，且伴随一定的毒副作用。而对于已经接受过至少2种系统性治疗的“三线及以上”患者，国内外长期缺乏公认的高效标准治疗方案。

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DLL3/CD3双抗

DLL3是一种定位于细胞表面的跨膜蛋白。在正常人体的生理状态下，DLL3主要在胚胎发育阶段表达，而在健康的成人组织中表达量极低。然而，相关病理学研究显示，在小细胞肺癌中，由于神经内分泌分化关键转录因子的驱动，DLL3在约85%以上的SCLC肿瘤细胞表面呈现异常高表达。

这种“肿瘤细胞高表达，正常组织极少表达”的差异性，使得DLL3成为重点关注的靶点。不过，DLL3的成药之路并非一帆风顺。此前，业界曾尝试利用抗体偶联药物(ADC)技术开发靶向DLL3的药物(如Rova-T)，但由于疗效未达预期且伴随明显的毒副作用，相关三期临床试验最终宣告终止。

塔拉妥单抗由安进开发的一款靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器(TCE)，2019年，百济神州与安进开启全球战略合作，其中塔拉妥单抗是双方合作的重要在研产品之一。根据协议，百济神州与安进共同推进该药物在中国大陆的临床开发、注册申报及后续商业化。

与主要通过解除免疫抑制发挥作用的传统PD-1/PD-L1抗体不同，TCE技术采取了主动的“桥接”策略。小细胞肺癌通常被认为是“免疫冷肿瘤”，在肿瘤微环境中存在效应T细胞缺乏或功能受限的情况。塔拉妥单抗通过其两端的特异性结合臂，一端结合小细胞肺癌细胞表面的DLL3抗原，另一端结合人体血液中T细胞表面的CD3受体。

塔拉妥单抗采用了新型细胞衔接器结构设计，可与细胞(包括肿瘤细胞)表面表达的DLL3和T细胞表面表达的CD3结合，引起T细胞活化、炎性细胞因子释放和DLL3表达细胞裂解。

据悉，此次获批主要基于DeLLphi-301(NCT05060016)和DeLLphi-307(NCT06502977)两项注册临床研究的结果。DeLLphi-301研究是一项开放性、全球多中心2期临床试验，旨在评估塔拉妥单抗用于治疗既往接受含铂化疗和至少一线其他既往治疗后出现疾病进展的复发性/难治性小细胞肺癌(SCLC)患者的有效性和安全性。其中，主要有效性结局指标为经盲态独立中心审查(BICR)的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。研究结果显示，塔拉妥单抗的ORR可达40%(95%置信区间 [CI]: 31, 51)，中位DoR达9.7个月(CI: 2.7, 20.7+)。

DeLLphi-307研究是一项开放性、多中心、2a期临床试验，旨在评估塔拉妥单抗在既往接受过两线或以上治疗后的中国广泛期小细胞肺癌患者中的有效性，主要入排标准与DeLLphi-301相似，要求患者既往须接受过一线含铂治疗方案(包括PD-1/PD-[L]1)和至少一线其他既往治疗。31例中国患者的疗效结果与DeLLphi-301疗效获益趋势一致。

此外，塔拉妥单抗整体安全性可控。基于DeLLphi-300、DeLLphi-301、DeLLphi-304研究汇总的安全性数据，常见的不良反应包括细胞因子释放综合征(CRS)、食欲减退、发热、味觉倒错、便秘、贫血、疲劳、恶心。因治疗期间出现的不良事件(TEAE)导致永久性停药的情况较为少见。CRS大多发生在前两次给药后，主要为1级或2级事件，通常可通过支持性护理进行管理。

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探索前路

塔拉妥单抗的获批，不仅丰富了小细胞肺癌的治疗选择，也为行业在实体瘤双抗领域的研发提供了新的参考。

首先，DLL3靶点赛道的研发热度正在上升。鉴于DLL3明确的临床开发前景，包括勃林格殷格翰(BI 764532)、默沙东(通过收购获得HPN328)等跨国企业，以及齐鲁制药、泽璟制药等国内企业，均在积极推进靶向DLL3的创新分子进入临床阶段。同时，新一代靶向DLL3的ADC药物也在持续迭代，试图通过优化连接子和载荷机制重新参与竞争。未来在SCLC领域，将呈现多种机制药物同台竞技的局面。

其次，药物的适应症正积极向前线推进。塔拉妥单抗基于全球3期临床研究DeLLphi-304的数据所递交的新适应症上市申请也已于2025年7月获CDE受理。而在全球范围，基于全球2期临床研究DeLLphi-301研究的积极数据，塔拉妥单抗于2024年5月获得FDA的加速批准，并于2025年11月基于DeLLphi-304研究结果转为完全批准。

目前，DeLLphi-301及DeLLphi-304两项研究成果均发表在《新英格兰医学杂志》，为SCLC标准治疗的发展提供了高级别循证医学证据。

最后，TCE技术在实体瘤领域的壁垒正在被逐渐攻克。过去，TCE类药物多在血液瘤治疗中应用较为成熟，而在实体瘤中由于肿瘤微环境复杂、穿透力受限等因素进展较慢。塔拉妥单抗的临床验证，表明通过合理的靶点选择和分子结构优化，TCE机制有望在更多实体瘤中发挥作用，这为整个双抗领域的拓展注入了新的动力。

小细胞肺癌因其高侵袭性和易耐药性，长期以来一直是肺癌治疗领域的一道难题。塔拉妥单抗的出现是一次技术突围，而非探索的终点。未来，随着更多真实世界数据的沉淀以及各项前线、联合临床试验的推进，双抗类药物在实体瘤中的真实边界将被更清晰地界定。