一张方子，在医院里用了十几年。医生熟悉，患者不少，甚至很多人都觉得“效果不错”。现在，一家企业想把它开发成中药新药，问题来了：既然已经用了这么多年，为什么还要重新做临床?

这可能是今天中药创新最容易让人困惑的一件事。

站在临床医生的角度，“用了十几年”当然不是毫无价值;但站在药品监管的角度，“很多人用过”和“已经证明有效”，中间还隔着相当长的一段距离。近年来我国建立的“中医药理论、人用经验、临床试验”相结合的中药注册审评证据体系，本质上就是在解决这道题：

中药过去积累了大量临床经验，能不能不从零开始研发?如果能，这些经验究竟可以用到什么程度?

现行规则已经给出了相当大的空间。来源于临床实践的中药新药，如果既往人用经验已经能够支持临床定位、适用人群、疗程和剂量探索，可以减少部分探索性临床研究;符合条件的高质量真实世界证据，也可以成为药品注册证据的一部分。

听起来，中药研发似乎多了一条“捷径”。

但在接受药闻天下采访时，清华大学药学院研究员、转化与监管科学卓越中心主任杨悦反复强调的，恰恰是另一面：

“三结合”改变的是证据形成的路径，并不是把证明药物有效、安全这件事取消了。

换句话说，中药可以少走弯路，但该回答的问题，一个也跑不掉。

杨悦，清华大学药学院研究员，博士生导师。清华大学药学院转化与监管科学卓越中心主任。WHO药物制剂标准专家委员会(ECSPP)委员。

01

用了十年，不等于拥有十年的“证据”

要理解这件事，可以先看一个很典型的场景。

一家医院有一款院内制剂，已经在临床用了很多年。医生大概知道它适合什么患者，也知道大致怎么开、吃多久、剂量是多少，这些经验当然很有价值。因为对于一个完全从零开发的新药而言，适用人群、剂量和疗程，本来就需要通过早期临床研究一点点摸索。

这也是为什么杨主任认为，人用经验值得进入中药注册体系。

她在采访中提到，过去的临床使用可以帮助研发者提前判断药物定位、适用人群以及剂量，“省掉很多摸索的时间”。但问题在于，这些经验首先更多是一种线索，而不天然等于确证性证据。

举个最简单的例子。

医生说：“这个药我们用了十年，效果不错。”

监管接下来一定会问：十年里到底用了多少人?什么患者效果更好?疗程多久?具体改善了什么?是症状改善，还是客观指标改善?患者还同时吃了哪些药?停药之后怎么样?有没有系统记录不良反应?

如果这些问题一个都回答不上来，“用了十年”这句话本身能提供的信息其实非常有限。

这也是人用经验和真正可用于注册的真实世界证据之间最大的距离。

现实中的医疗数据本来就不是为了药品注册而产生的。一个患者在门诊拿了药，吃完以后可能不再回来;有的人同时吃降压药、降糖药、中成药甚至保健品;有的病例只写“症状好转”，却没有统一量表，也没有固定观察时间。

杨主任在采访中就提到了这个很现实的矛盾：临床试验可以严格规定受试者能吃什么、不能吃什么，但真实临床中的患者往往同时接受多种治疗，这些“混杂因素”怎么剥离，本身就是一个难题。

所以，真正有价值的人用经验，并不是“病例越老越好”，而是数据越完整、越规范、越能够回答问题越好。

这几年，中药领域已经出现了一些非常典型的探索。比如糖宁通络片，其前身来自临床经验并长期以医疗机构制剂形式使用，后续在既往使用基础上持续补充药理毒理、临床研究等证据，最终研发路径得以直接向后期确证性研究推进。

这个案例真正值得关注的地方，并不是简单理解成“用了很多年，所以少做了临床”。相反，它说明了一件事：历史使用本身只是基础，真正能够改变研发路径的是历史使用背后有没有形成足够可信的证据。

因此杨主任特别提醒，如果医院或者企业未来真有把院内制剂转成新药的打算，不应该等到准备申报的时候，才突然回头“翻病例、补数据”。

从一开始就应该想清楚：哪些患者要进入观察?诊断标准是什么?疗效用什么指标评价?观察期多长?合并用药怎么记录?患者失访怎么办?不良反应怎么追踪?

她尤其强调，相比事后回顾性整理，前瞻性地把这些数据设计、积累下来，未来更有机会真正形成一条连续的证据链。

这其实改变了一个很重要的产业逻辑。

过去很多中药项目最核心的资产是“一张老方子”“一个名医经验”“用了二三十年”;未来，一个真正有开发价值的中药项目，资产可能还要再加上一项：

这二三十年，到底留下了多少能被分析、被验证的数据。

中国从来不缺中医药经验。

真正稀缺的，是把经验变成证据的能力。

02

Ⅱ期可以少走一步，但有效性这一关绕不过去

另一个常见误解是：既然现在越来越重视中药自身特点，甚至部分项目可以减少早期临床研究，是不是意味着中药的有效性评价标准降低了?

杨主任的答案很明确：不是。

“三结合”不是给中药换了一条更低的及格线，而是在承认中药研发起点不同的基础上，重新组织证据。

人用经验擅长回答“这个药过去怎么用、可能对谁有用”，而真正到了确证性研究阶段，需要回答的问题会变成：它到底有没有用?获益有多大?这个获益是不是药物本身带来的?

这一步仍然需要尽可能可靠的临床证据。

所以从这个角度看，人用经验和随机对照试验其实并不冲突。像已经获批上市的桑枝总生物碱，在研发过程中同样采用过随机、双盲、阳性药对照等现代临床研究设计，并使用糖化血红蛋白等糖尿病领域通用指标评价疗效。

这类案例背后的意义在于，中药可以保留自己的理论来源和临床特点，但真正进入药品评价体系以后，仍然需要把“我认为有效”，一步一步转化成“数据证明有效”。

杨主任在采访中还谈到了一个非常关键的词——监管灵活性。

这个词有时候也容易被误解成“监管放宽了”，但实际含义更接近一种基于临床价值的综合判断。

比如，一种严重疾病目前几乎无药可治，现在出现一个药，前期研究已经看到了比较明确的获益，只是因为疾病罕见、患者有限，一部分证据暂时还不够完整。那么监管有可能接受一定程度的不确定性，让药先解决临床急需，再通过上市后研究继续补充证据。

但如果是另外一种情况——一个疾病领域已经有很多成熟治疗手段，你又做出一个疗效差不多的产品，优势也说不清楚——那监管接受不确定性的理由自然就会小很多。

杨主任认为，疾病严重程度、未满足临床需求以及现有治疗水平，都会影响监管对证据强度的判断。

这其实和化学药、生物药的审评逻辑并没有本质不同。

越是“没药可用”的领域，监管越可能允许企业在一定条件下边用边补证据;越是“已经不缺药”的领域，新产品就越需要证明自己为什么值得存在。

中药同样如此。

所以“三结合”真正改变的，不是“做不做科学验证”，而是研发过程不再机械地要求所有产品都从同一个起点、走完全相同的路径。

中医药理论先告诉研发者为什么这样用，人用经验帮助确定什么人可能获益、剂量大概是多少，临床试验再把前面的线索变成可检验的结果。

它不是三种证据“三选一”。

而是三种证据相互咬合，逐步把不确定性收紧。

03

中药出海，最难的可能不是“外国人看不懂中医”

采访最后，我们把问题再往前推了一步：

如果未来真有中国中药进入FDA、EMA的新药注册体系，最难跨过去的门槛是什么?

很多人的第一反应可能是：外国监管机构不理解阴阳、虚实，也不接受中医理论。

但杨主任认为，真正的问题其实更复杂。

首先是一场“翻译”。

这里说的不是简单把几个中医术语翻译成英语，而是把一整套中医诊疗逻辑，转换成现代药品监管能够理解和验证的问题：到底是什么疾病?什么患者?治疗前后发生了什么变化?疗效有多大?和安慰剂或者标准治疗相比怎么样?

中医里可能讲“气虚”“血瘀”，但到了国际注册体系里，最终需要落到一个可以界定的患者群体、一个可以重复测量的终点，以及一套可以被全球监管机构理解的数据。

第二个难点，则来自中药本身的复杂性。

一个化学药往往主要围绕一个明确的活性成分展开，而一个中药复方可能由多个药味组成，里面包含大量不同化学成分。

于是另一个问题来了：不同年份的药材、不同产地的原料、不同批次的成品，怎么保证最后给患者带来的治疗效果仍然稳定?

杨主任认为，这种从中医疾病语言到现代医学疾病定义的转换，以及复杂物质基础与临床疗效之间如何建立可靠联系，都是中药走向国际市场必须面对的问题。

但这里同样有一个常见误解需要拆掉：FDA并不是天然拒绝复杂植物药。

真正进入国际监管体系以后，对方关心的仍然是那几个最朴素的问题——你的产品到底是什么?每一批是不是足够一致?疗效能不能重复?安全性怎么样?

换句话说，中药走出去最大的障碍，可能并不是“外国人信不信中医”，而是能不能把一种长期依赖临床经验积累的治疗体系，转化成另一套监管体系能够理解、复核和重复验证的证据。

这反过来也解释了为什么今天的“三结合”如此重要。

它既不是简单地说“中药用了几千年，所以不需要再证明”;也不是反过来要求中药完全抛弃自己的临床传统，从零复制一套化学药研发模式。

它真正试图建立的是第三条路：

历史经验可以成为现代研发的起点，但不能成为科学验证的终点。

过去，一个好中药方子的核心资产，可能存在于老中医的医案里，存在于一家医院几十年的使用经验里。

未来，这些资产还需要进一步进入病例数据库、临床终点、质量标准和完整的证据链。

所以中药现代化真正要解决的，从来不是证明“传统一定是对的”。

而是把那些真正有效的经验筛出来、讲清楚，再证明出来。

经验决定从哪里出发，证据决定最终能走多远。